子
三价原子或基团的交换
R1 CONH O
S
N
CH2R2
COOH
三价原子或基团的交换
N
SCH2-
C
S
H2
NN
NC
N
H2
三价原子或基团的交换
S
NN R R=CH2CH(CH3)NMe2 R=CH2CH2CH2NMe2
S
N
Cl
C-CH2CH2N(CH3)2
三价原子或基团的交换
F
CH2COOH
CH3
I
0.35
1.12
-0.16
CF3
0.43
0.88
-0.16
SCF3
0.49
1.44
COMe
0.31
CHO
0.36
• 可根据σm π Es三方面的要求选择 有关的取代基
• 举例：例如羟苄青霉素，羧基变为巯基 或酰胺基后电性参数：0.37， 0.25， 0.28； 立体参数6.93， 9.22， 9.81； π：-0.32， 0.39， -1.49
• 举例：羟基π，Es，σm分别是-0.67， 0.69， 0.12， 巯基0.39， 0.17， 0.25，三 者均不相似
OH
H
N
N
NN
SH
H
N
N
NN
• 思考题：磺胺类药物的对位氨基替换为 羟基，其生物活性差别很大为什么？已 知氨基和羟基的π， σm ， Es分别为：1.23， -0.16， 0.63； -0.67，0.12，0.69
24 100
H het N
O N
115~116
123-124 N
116-118 200
N N
N N
N N
N
N N
N O
N 87
S N
N
204-205
O N 150
N
N S
N
120-121
极性效果相似的基团
• 活性化合物的羧基 被直接转化成衍生物 如： 异羟肟酸， 酰基氨基腈， 酰基磺胺。 平面的酸性杂环：如四唑，羟基异肟恶 唑
• 由于含硒部分的结合很强，所以只形成 低毒代谢物
Ebselen 及其代谢物
O
O
N
N
Se
Se
CH3
O
N
Se
HO
O
CO2H
CH3
HO
OH
O OH
Se CH3
经典的生物电子等排体在新药 设计似的行的应用
一价原子或基团的取代
• F， OH， NH2， CH3， Cl， SH， PH2， Br， I
一价原子或基团的取代
O H X
CHOHCH2NHCH3
O
CH3SO2
H
X
CHOHCH2NHCH3
一价原子或基团的取代
X
CHOCH2CH2N
CH3 CH3
一价原子或基团的取代
NH2 OC4H9-n
O N H
OH
H
O
N
O H2N
OH
H
O
N
O O
N
O O
N
MeO Cl
CH2COOH
N
CH3
MeO
O COOH
MeO
N
CH3
O
Cl
O Cl
N
CH3
COOH
NH2 HO
HO
N
H
N
NH2
NH2
N HO
4，等排性修饰结果的分析
• 一般情况下， 等排只能引起很小的变化， 也 能导致多方面的性质变化。如果生物等排性修 饰能提高化合物的活性，选择性和生物利用度， 或能够降低毒性和不希望的副作用，则生物等 排修饰是有意义的。
XCOC Y
H2
H2
O O
NR
XCCC Y H2 H2 H2
no resembling
XC H2
CY H2
often more resembling
R=
(CH2)3 O C6H5
(CH2)3 (CH2)3
C H2
C6H5
C6H5
15 1.5 20
准金属 毒性等排体
• 碳硅等排性 • 硅一般处于四级结构
二价原子或基团的交换
NR
N O
R=
R= CH2
S
二价原子或基团的交换
H2N
N R=
SO2NHR
N S
ON
NN
S
Me
二价原子或基团的交换
X
S
CH2CONH
N
CH2OCOCH3
O
COOH
CHCONH
NH3+ O
X
N
CH2OCOCH3
COOH
三价原子或基团的交换
• -N=与-CH=的交换 • 芳烃中的-N=与-CH=是最经典的成功例
• 丙二酸可以作为膦酸的替代物
O
Me
N
NH2
O HN
O
O
R
N
H
Ac
O R=
P HO
OH IC50=4nM
O
HO HO O IC50=12nM
酯官能团的替代物
• 酯能转化为酰胺
• 1，2，4-恶二唑或1，2，4噻二唑作为酯 的置换体被广泛应用
O O
N
O O
N
ON N
N
SN N
N
N
O N
O N
O O
• 卤素：氟，Cl， Br， I
一价原子或基团的取代
NH2 N
N
H2N N N
H CN H2
CONHCHCH2CH2COOH COOH
一价原子或基团的取代
SH
N
N
NN 核糖
一价原子或基团的取代
H CO N
H CO N
C2H5 C2H5
CO N H
O
C2H5 C2H5
CO N H
S
二价原子或基团的交换
O
NO
Si
H
O
O
NH2
Si
O
NH2
O
CF3
Si
O
O
H2N
O
O H2N
O
O
O
NH2
Si
O
NH2
O
F
OH Si
N F
F
Si
N
N
N
F
F
Si
N
F
N
N
N H
Si
Si Si
HO N NH
O
O OH O
Cl
Si Cl OH-
Cl Si OH
含硒化合物的生物等排性
• 硒及衍生物具有很强毒性，
• EBSELEN 是唯一的含硒药物， 通过干 扰硒酶-谷桄甘肽过氧化物酶而发挥抗氧 化和抗炎作用。
PN H
O
OH O
OH
HO P
N
H
O
H N O
O N H
OH O
O N
SO2NH2
O N
S SO2NH2
HN
S
N
H N
H N
S
H2N
N N
S
S
H2N
H N
H N
HN
S
N
H N
H N
N
N
S
H N
H N
O N
CH O2N
O N
H N
O
O O
沸点与环等价
NN S
NN N
NN N
N N
N
ED50 6
4.5 10
F H N R2
R1 H N
O
R1 H
NN O
Het N
OH
H N
H N
S
O N H
O N H
N H
N
O
N H
N N
N
O
N H
N H
H
官能团的反转
HS
H
O
N COOH
HS
N
COOH
O
H
CO2CH3
OH NH2
COOCH3
CO2CH2CH2N(Et)2
CO2CH2CH2N(Et)2
NH2 OH
OC4H9-n NH2
O
N OH H 异羟 肟 酸 H N N NN
四唑
O N
N H 酰 基 氨基 腈
NO NO H
氧 基恶二唑
NS NO H
氧 基噻二唑
H N OH
O O
H N
OH O
Cl
NHOH O N
HOOC
COOH NH2
H N
O
HOOC
H2N
O
• 以上是3，4二氨基-3环丁基-1，2-二酮作 为氨基酸的替代物
N
OHCH2
N
O
N
HH
H
H
O OH
CHNH2
CHNH2
C
OMe C
OH
H2
H2
二价原子或基团的交换
H C X CH2CH2N(CH3)2
二价原子或基团的交换
S Cl
N CH2CH2CH2N(CH3)2
Cl CH2CH2CH2N(CH3)2
Cl N CH2CH2CH2N(CH3)2
S Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
CH3 O R2
R1
O
H
N
N
HHale Waihona Puke OR2R1 H N