2.对神经－激素的作用 ⃜直接抑制和反射性降低交感神经活性； ⃜直接抑制迷走神经活性； ⃜中毒量增强交感神经活性（中枢和外周） 并重度抑制 Na+-K+-ATP 酶，引起各种心 律失常。 3.对肾脏的作用 利尿。与肾血流量增加和抑 制 Na+-K+-ATP 酶→ Na＋ 再吸收↓有关。
〔正性肌力作用机制〕
强心苷类 cardiac glycosides
苷元 Aglycones
CH3 12 17 D C OH DIGITOXIN = H at 12 C DIGOXIN = OH at 12 C O
CH3 O C18 H31O9 3A H B
O
不饱和内酯环 Unsaturated lactone
甾核 steroid nucleus
前负荷 静脉淤血 减前负荷药
治疗CHF药物的分类
1、强心苷类药物 2、血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II（AT1） 受体拮抗药 3、利尿药 4、其他治疗CHF的药物： （1）受体阻断药 （2）钙拮抗药 （3）磷酸二酯酶抑制药 （4）其他血管扩张药
一. 正性肌力药物
强心苷类 受体激动药 磷酸二酯酶抑制药
地高辛 digoxin
毛花苷丙 cedilanide
60～85 20～40
毒毛花苷K 2～5 Strophanthin K
90～100 12～19h
[药理作用]
1.对心脏的作用 1）正性肌力作用（positive inotropic action） 特点：◆提高心肌收缩的最高张力和最
大缩短速率，舒张期相对延长； ◆降低衰竭心脏的心肌耗氧量； ◆增加心输出量。
磷酸二酯酶抑制药
抑制磷酸二酯Ⅲ (PDE Ⅲ) → cAMP↑→ 正性肌力作用和扩血管→ 外周阻力↓ → 心 输出量↑。用于心衰时短时间的支持疗法， 尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。
氨力农(armirinone)、米力农(milrinone) 维司立农(vesnarinone) 具有正性肌力和扩 血管作用。 抑制PDE Ⅲ ，激活 Na＋通道，抑 制K+通道，延长APD 。
正性肌力作用
抑制PDE Ⅲ → Ca2+内流↑ 延长APD → Ca2+内流↑ 心肌对Ca2+敏感性↑
匹莫苯（pimobendan）
正性肌力作用 抑制PDE Ⅲ → Ca2+内流↑
心肌对Ca2+敏感性↑
特点： Ca2+ I即可提高心肌收缩力
二.利尿药
促进Na＋和水的排泄 → 心脏前、后负荷↓ ⏯轻度CHF单独应用利尿药效果良好 中度CHF，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留 钾利尿药合用。 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿 或全身浮肿者，宜连续静脉注射呋塞米。 严重CHF伴腹水者，常与ACE抑制药及地高 辛合用。
CHF的病理生理过程及可能治疗的环节
心功能障碍
正性肌力药 收缩功能 舒张功能 改善舒张功能药 受体阻断药 心肌1受体
输出量 血管收缩 RAA 阻抗 顺应性 后负荷 减后负荷药 血管肥厚、重构 恢复心血管病理形态的药 抗RAA系统药 钠水潴留 利尿药 血容量 神经激素 CA
心缩 力 顺应 性
心肌肥大、重构
[用药方法]
全效量（即洋地黄化），维持量 1.全效量的两种给予方法： 速给法：病情紧急,且两周未用过强心苷。 缓给法：病情较轻,且两周未用过强心苷。 2.每日维持量法： 地高辛 0.25mg/日，6～7天（4～5个t1/2） 达稳态血药浓度。 特点：毒性反应低，不适于急症。
受体激动药
不作为常规治疗药应用。只用于强心 苷治疗效果不佳或禁忌者，适用于伴有心 率减慢或有传导阻滞者。
多巴酚丁胺（dobutamine） 激动β1受体→心排出量↑， 激动β2受体→心脏后负荷↓
Administrator:
异波帕胺（ibopamine） 激动β1 、β2、D1、D2、 受体，引起： ‣ 心脏收缩力↑、博出量↑, ‣ 扩血管→外周阻力↓， ‣ 改善肾功能→利尿， ‣ 血浆肾素活性↓, ‣ NA浓度↓。 缓解CHF的症状
二.CHF时神经内分泌的变化
1.交感神经的激活； 2.RAAS系统的激活； 3.精氨酸加压素（AVP）、内皮素 （endothelin,ET）、肿瘤坏死因子 （TNF）增多，参与CHF时血管的收缩； 4.内皮细胞松弛因子（EDRF，即NO） 释放减少


5.心房钠尿肽（ANP)在CHF时也增
3.结构变化

表现有 ：
心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质(extracellular matrix, ECM)各成分增多、堆积，胶原量增加 而胶原网破坏，心肌组织纤维化，引起 功能障碍。 心肌肥厚与重构（remode生， 伴有左室形态结构的改变和机械功能的 减退等，统称为心肌重构，也称构形重 建，是心肌对超负荷的主导反应。
增加兴奋时心肌细胞内Ca2+ 含量 －正性肌力作用的基本机制。
Ca2+ i↑的机理： Na+-K+-ATP酶是强心苷的受体，有 和 亚单位，强心苷与 Na+-K+-ATP 酶结合后， 使 亚单位构象改变，酶活性↓→ 转运 Na＋、K+ 功能↓→ Na+ i↑，通过
Na＋– Ca2+ 交换的双向机制使 Ca2+ i↑： ① Na+ i↑ → 交换进入细胞内的Ca2+↑，
高，但难以拮抗已经激活的RAAS
的作用，故难以发挥其排钠利尿和
扩血管的作用；

6.前列环素 PGI2可减轻CHF的前后
负荷，改善心脏泵血功能。
三 CHF时心肌肾上腺素ß 受体的变化
严重CHF时，心肌 ß 受体密度下 1 调，其数目可降低约 50% 左右，对心 肌是一种保护机制，可使心肌免受过量
的 NA 的损害。
2)心房扑动 缩短心房的ERP，使扑动→颤 动→ 房室结中的隐匿性传导↑→ 心室率↓。 有些病人在停用强心苷后可恢复为窦性节律。 3)阵发性室上性心动过速 强心苷引起者禁 用，不为首选，现已少用。 〔毒性反应〕 1.胃肠道反应 最常见的早期中毒症状，停药
指征之一，注意与强心苷用量不足鉴别；
2.C.N.S反应 旋晕、头痛、失眠等。视觉 障碍（色视障碍）：黄视、绿视，早期中毒 症状，停药指征之一； 3.心脏反应 各种心律失常： 1)快速型心律失常 室早是早期中毒症状 2)房室传导阻滞 3)窦性心动过缓 60次/分以下，停药指 征之一。 心脏毒性是抑制Na＋－K+－ATP 酶所致
② Na+ 0 ↓→交换出细胞外的Ca2+↓
Ca2+ i↑可通过“以钙促钙” 的方式使 肌 浆网释放更多的Ca2+。 细胞内侧有Na+和Ca2+共同结合的部位， 当胞内Na+ ↑时，使更多的Ca2+ 游离下来 →Ca2+ i↑。

正性肌力作用机制：
[临床应用]
1.治疗慢性心功能不全 1)最好：伴有房颤和房扑或心室率快的CHF； 2)疗效较好：瓣膜病、风湿性心脏病（除二 尖瓣高度狭窄）、冠心病（尤其是心脏扩大 者）、因心脏负担过重而失代偿者，如高血 压引起的CHF。 3)疗效较差：肺源性心脏病、严重心肌损伤 或活动性心肌炎患者。易中毒。
〔体内过程〕
1.吸收 吸收率取决于甾核上极性集团的 数目，如羟基的多少。 2.分布 地高辛的特点：分布在左室和传 导系统，胎儿的血浓度几乎与母体相同，分 布在乳汁中。 3.代谢 洋地黄毒苷主要在肝脏代谢，地 高辛在肝脏代谢较少，快速洋地黄代谢最少。 4.排泄 洋地黄毒苷以代谢产物经肾排泄， 有肠肝循环；地高辛60%～90%以原型经肾排 泄。快速洋地黄全部以原型经肾排泄。
基本的病理生理学 一. CHF时心肌的功能和结构 所发生的变化
1.收缩功能障碍 将引起： ☉心肌张力和最大短缩速率 下降，即心肌的收缩性下降； ☉各种组织器官血流量减少， 静脉系统淤血；
2.舒张功能障碍

表现为：
心室顺应性（compliance）降低 心室顺应性是指单位压力变化下所 能引起的容积改变，用左室舒张末容 积/左室舒张末压，即：LVEDV/LVEDP 表示。 其倒数为劲度（僵硬度，stiffness）。
第四篇 心血管系统药理学
China Medical University
第21章 治疗充血性心力衰竭的药物
充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）是各种病因引起的多种心脏疾病的终末 阶段。是指在适当的静脉回流下，心脏排出量 绝对或相对减少，不能满足肌体、组织所需的 一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病 (cardiomyopathy of overload),此时，心肌的收缩 功能和/或舒张功能下降，最终导致体循环和/ 或肺循环淤血，成为CHF。 。

〔中毒的治疗〕
①氯化钾： 快速型心律失常。与强心苷竞 争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合； ②苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速， 苯妥英钠可使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解 离下来，恢复酶活性； ③利多卡因： 室性心动过速和室颤； ④阿托品： 房室传导阻滞、窦性心动过缓； ⑤地高辛抗体： 极严重中毒。
几种常用强心苷体内过程的比较
药物
吸收率 （％） 蛋白结合 （％） 97 < 30 5 5 肝肠循环 （％） 27 6.8 少 少 生物转化 （％） 30～70 5～10 极少 0 肾排出 （％） 10 60～90 90～100
t1/2
5～7天 33～36h 33h
洋地黄毒苷 90～100 digitoxin
3分子洋地黄毒糖 Sugars- 3 mols. of digitoxose