( 3) L-柠檬烯, 主要存在于俄罗斯松针油、西伯利亚银枞油、八角油、薄
菏油、留兰香油、玉树油和桉叶油等中。
柠檬烯的作用
降低苯并芘等致癌物质诱发肿瘤的发生率；
对化学致癌物诱发的乳腺癌、肺癌、胃癌、
肝癌、皮肤癌等有化学预防和治疗作用，特别 是肿瘤的始发阶段和初期。 作用机制：抑制异戊烯基转移酶，从而抑制 了与细胞生长有关的小分子G蛋白(Ras)的异戊 二烯化。
应用现状
伊立替康 (campto): 1994年日本第一制药公司最先上市； 1995年法国安万特公司获SFDA批准；
伊利诺替康(camptosar): 1996年获批准，辉瑞公司。2003年销售额6亿美金
对结肠癌、直肠癌治疗效果显著。
应用现状
拓扑替康 (Hycamtin): 1996年葛兰素史克公司，获FDA批准上市销售； 2003年销售额1.81亿美金 抗癌活性好，抗癌谱宽；神经细胞瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、 乳腺癌、结肠癌、食道癌。 其它该类型的药物：DX-8951f, GG211, CKD-602, ST-1481 等
应用现状
临床应用： 镇咳、祛痰、抑菌
已进入乳腺癌临床研究
紫苏醇
CH2OH
唇形科植物紫苏
紫苏醇
与柠檬烯具有类似的结构，表现出类似的功能。对乳腺癌、卵巢癌、前 列腺癌、直肠癌具有较好的抑制作用，目前已进行二期临床试验。 美国威斯康星大学Micheal Gould博士所言：柠檬烯、紫苏醇等单萜可
防止乳腺癌、肝癌、肺癌以及其他癌症。
紫杉醇
α微管蛋白 β微管蛋白 α微管蛋白 β微管蛋白
应用现状
美国一线抗肿瘤药物！
临床主治卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌；对转移性食管癌、肝癌、鼻 咽癌、前列腺癌、头颈部鳞癌具有很好的治疗作用。
多酚类抗肿瘤天然产物
多酚类抗肿瘤天然产物
• 大豆异黄酮 • 槲皮素 • 白藜芦醇 • 姜黄素 • 表没食子儿茶素没食子酸
应用现状
作用机制：具有免疫增强作用，其机制在体内虽无直接杀伤肿瘤细 胞作用，但可通过增强机体的免疫功能而发挥抗肿瘤活性。
1.抗肿瘤：与放疗、化疗、 手术配合，主要用于不宜手 术或复发的胃肠道肿瘤。本 品加放疗、化疗治疗小细胞 肺癌、乳癌、恶性淋巴瘤等 2.抗病毒：可用于乙型肝炎 及艾滋病等。 3.抗感染：应用于具有抗药 性的肺结核，也用于治疗老 年性慢性支气管炎。
作用机制：微管蛋白抑制剂 异长春花新碱 在高浓度下有神经毒性，远低于长春 新碱。
非小细胞肺癌（推荐最为一
线治疗药物）
乳腺癌 淋巴瘤 卵巢癌
苦参碱
喹嗪啶类生物碱
O N H H N H O N H H N O H
H
H
苦 参
苦参碱
氧化苦参碱
苦参碱于1958年分离，其后二十年间 陆续发现27种衍生物。 苦参碱和氧化苦参碱含量最高！
抗氧化、防衰老、
预防冠心病、防癌 抗癌的作用。 每天适量饮用红葡 萄酒者，患心脏病 死亡率是不饮酒者 的30%，患痴呆症和 早衰性痴呆症的概 率为不饮酒者的25%。
Resveratrol OH
Combretastatin A4
Combretastatin A4
南非柳树Combretum caffrum
Sophora flavescens 豆科植物苦参
应用现状
肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下，以及其他原因引起 的白细胞减少症。 重要应用：肝炎、乙肝！
其他抗肿瘤天然产物
三尖杉属植物
三尖杉酯碱
秋水仙碱 百合科植物秋水仙 皮肤癌，痛风性关节炎
萜类抗肿瘤天然产物
萜类抗肿瘤天然产物
• 柠檬烯
• 紫苏醇
AcO O HO O NH Ph O O O OH
1983-1987：I期临床
1987-1990: II期临床 1990-1992：III期临床 1992年上市（施贵宝）；
HO Ph
O
AcO
O
1个病人=6棵百年树木！ 半合成方法制备！ 2004年专利到期；
紫杉醇作用机制
• 通过抑制微管解聚使肿瘤细胞有丝分裂终止而使细胞死亡； 类似但又不同于长春碱类化合物。 • 紫杉醇是唯一通过促进微管形成但抑制微管蛋白解聚的植 物次生代谢产物。 微管蛋白：由α微管蛋白和β微管蛋白组成异二聚体。
OH O
OH
二氢异黄酮
抗肿瘤作用机制
作用机制：抑制DNA拓扑异构酶II活性； 抗氧化作用，抑制氧自由基的形成； 抑制新生血管生成。
应用现状
大豆作为常见食品，多将大豆异黄酮开发为保健品使用。
O
OH
HO
雌二醇
O
大豆苷元
女性雌性激素分泌不足的缺陷；
改善皮肤水分及弹性状况；
缓解更年期综合症； 改善骨质疏松；
OH O
系，具有强荧光；对光、
热敏感，不稳定，可分解
修饰目的： 增加水溶性；增加分子稳定性； 增强抗肿瘤活性。
已进入临床的喜树碱衍生物
喜树碱类抗肿瘤作用机制
拓扑异构酶 I 作用 喜树碱的作用
CPT
CPT
连接 缺口
CPT 解螺旋, DNA链松弛 CPT-Topo I-DNA三元复合物 Topo I功能抑制
山东大学药学院生药学研究所
第四讲 抗肿瘤天然产物
沈
Tel: 82028
涛
E-mail: shentao@
药学院科研楼203室
中药
天然产物
抗肿瘤天然产物的分类
• • • • • • •
生物碱 萜类 多酚类 有机酸 多糖类 挥发油类 其他类
生物碱类抗肿瘤天然产物
什么叫生物碱？
三萜---- C30H48, 6个异戊二烯单位
青蒿素
青蒿素的发现
2011年度拉斯克奖
柠檬烯
单萜类化合物，无色油状液体，有类似柠檬的香味。
Limonene
三种异构体的分布
这三种异构体在天然植物中的分布有所差异: ( 1) D-柠檬烯: 主要存在于柑桔油、柠檬油、甜橙油、白柠檬油、青柠檬 油、柚子油、佛手油、榄香树脂等精油中; 在香旱芹子油、莳萝油、小 茴香油、黄蒿子油等精油中亦存在。柑橘类 ( 2) DL-柠檬烯: 主要存在于西伯利亚松针油、柠檬草油、香草油等中;在 香茅油、小豆蔻油、胡椒油、荜澄茄油、八角茴香油、肉桂叶油、樟脑 油、青柠檬油、橙花油、没药油、乳香油、胡荽子油等精油中亦有存在。
去甲基斑蝥素的应用现状
作用机制：抑制肿瘤细胞蛋白质、RNA和DNA的合成；增加脾淋巴细胞产 生白细胞介素II、巨噬细胞产生白细胞介素I的含量，从而提高机体免 疫能力。
应用：治疗肝癌、食管癌、胃癌等，尤其以原发性肝
癌为主、术前用药或联合化疗。
紫杉醇
二萜类化合物
紫杉醇 太平洋红豆杉
紫杉醇-施贵宝
1963年发现； 1975年发现其对黑色素瘤有强活性；
• 生物碱（alkaloid）是存在于自然界（主要为 植物，但有的也存在于动物）中的一类含氮的 碱性有机化合物。 • 含氮的天然有机化合物，不包括氨基酸
什么是生物碱？
罂粟
吗啡
什么是生物碱？
麻黄素
冰毒
代表性化合物
• 喜树碱类
• 长春碱类
• 苦参碱
• 三尖杉酯碱
• 秋水仙碱
• 小檗碱
• 玫瑰树碱
喜树碱及其衍生物
热休克蛋白与肿瘤细胞耐药相关，在耐药细胞中过表达。 槲皮素能够下调热休克蛋白的表达，从而逆转肿瘤细胞耐药性。
白藜芦醇
葡萄
HO OH
虎杖
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
白藜芦醇
Resveratrol
OH
研究热度
应用现状
多样的生物学活性！
肿瘤化学预防 降血脂 防治心脑血管疾病 抗氧化
抗微生物
天狮活力胶囊
饮用红酒的潮流
HO OH
什么是多酚类化合物？
• 多酚类是指一组植物中化学元素的统称，因具有
多个酚基团而得名。
大豆异黄酮
OH HO O
黄酮
OH O OH HO O
OH O HO O
二氢黄酮
HO R1 R2
O
O
OH
OH O HO O
OH
异黄酮
大豆苷元 R1=H，R2=H 染料木素：R1=OH，R2=H 大豆黄素：R1=H，R2=OCH3
肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤。⑤ 乳腺癌、慢性淋巴细胞白血
病、消化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等。 副作用： 长春新碱对所有分裂细胞都有毒性！！
正常的骨髓细胞！神经细胞！神经毒性！
异长春花新碱 (Vinorelbine)
商品名：Navelbine 诺维本 半合成长春碱类化合物；
1974年由法国学者合成，1991年在 法国上市。
白血病。
应用现状
杀菌、抗炎、降血糖、降 血脂、抗衰老、抗氧化及 增强人体免疫力等作用
多糖类抗肿瘤天然产物
多糖类抗肿瘤天然产物
• 香菇多糖
• 灵芝多糖
• 黑木耳多糖
• 茯苓多糖
• 猪苓多糖
• 黄芪多糖
香菇多糖
香菇多糖 香菇 担子菌纲口蘑科食用菌
从香菇中分离纯化的一种葡聚糖，是以增强T细胞和巨噬细胞 功能为主的免疫增强剂。对肿瘤细胞无杀灭作用，与化疗或放 疗联用可发挥增效减毒作用。
拓扑异构酶I抑制剂
O N N O OH O
喜树碱
DNA超螺旋
切断DNA的一条或两条链中的磷酸二酯键 解开复制叉前后的超螺旋结构，便于DNA复制
研究热点
喜树碱的结构的修饰
9 10 11
7
O A B N C N D E O
喜树碱
A-B：喹啉环
C：吡咯环
D：吡啶酮 E：羟基内酯环 分子高度不饱和，共轭体