５５８例和９０１例中国ＰＤ患者的横断面调查证
实，小剂量左旋多巴（日剂量＜４００ ｍｇ）的异动症 发生率较低，而日剂量≥４００ ｍｇ时的异动症发生 率显著增加。Ｆａｈｎ［１］研究显示，运动并发症发生 率随左旋多巴治疗时间延长而增加。发病年龄、病 程等属于不可控因素，因此，应控制左旋多巴日剂 量，延迟左旋多巴使用时机，或使用长半衰期的药 物，提供持续多巴胺能刺激（ＣＤＳ），从而延迟和减 少运动并发症的发生。 四、运动并发症防治药物的探索 目前认为，初始治疗使用更持续性的多巴胺 能刺激，可以延迟和减少运动并发症的发生［１ ８｜。 基于ＣＤＳ这一理念，考虑到长半衰期药物可能更 趋近于预防运动并发症这一目标，于是长效的多 巴胺受体激动剂受到了广泛关注。因为这类药 物半衰期长，肠道吸收不受氨基酸食物的影响， 能产生较为持续性的多巴胺受体刺激，从而避免 左旋多巴长期治疗后对纹状体突触后膜多巴胺 受体产生脉冲样刺激，能够延迟和减少运动并发 症的发生ＬｚＪ。 ２０１４年一项荟萃分析为上述理论提供了证据 支持［１ ９１。该荟萃分析纳入１０项随机对照研究，共
９１３３２１０７） Ｔｈｅ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｍｏｔｏｒ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ
长期应用左旋多巴后所产生的运动并发症仍 然是十分棘手的难题，也是中晚期ＰＤ治疗所围绕 和力图解决的关键性问题［２］。就目前研究状况而 言，运动并发症的治疗效果不佳，因此明智的举措 是预防其发生。 英国ＰＤ专家ＳｃｈａｐｉｒａＥ６］指出：ＰＤ患者自确 诊后平均期望寿命长达１７年，这一事实足以强调 制定长期治疗策略的必要性，并且应在疾病早期进
发症的危险因素包括发病年龄、病程、疾病严重程 度、左旋多巴治疗时间和剂量。优化左旋多巴药代 动力学，控制左旋多巴日剂量，使用长半衰期的药 物等在理论上可能预防运动并发症。 临床研究数据证实，使用左旋多巴控释剂和 ＣＯＭＴ抑制剂虽可优化左旋多巴药代动力学，可 减少症状波动，但不能预防异动症；早期使用低剂 量左旋多巴（日剂量＜４００ ｍｇ）可以预防异动症； ＭＡＯ—Ｂ抑制剂可能减少或推迟左旋多巴的使用， 但其预防运动并发症的证据尚不足。疾病早期首 选长半衰期的多巴胺受体激动剂，以提供持续的多 巴胺能刺激，有可能预防或延迟运动并发症的发 生；尤其普拉克索，在控制ＰＤ症状和预防运动并 发症（症状波动和异动症）方面均获得欧洲神经科 学协会联盟（ＥＦＮＳ）指南Ａ级推荐。
Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００２５，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｃｈｅｎ ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｒｎ．ｃｎ
Ｓｈｅｎｇｄｉ，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎ—ｓｄ＠
行制定。２００９年中国ＰＤ治疗指南（第二版）强调： 由于对晚期ＰＤ治疗应对乏术，早期治疗对策尤显
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］
Ｆｕｎｄ
Ｍｏｔｉｏｎ；Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ
Ｐｒｏｇｒａｍ Ｎａｔｕｒａｌ
ｐｒｏｇｒａｍ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｅｙ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
重要，临床医师应在治疗初期即考虑长远效果ｍ； ２０１４年中国ＰＤ治疗指南（第三版）将这一理念进 一步深化，指出ＰＤ的治疗不仅要立足当前，并且
ｏｆ Ｃｈｉｎａ（９７３ Ｐｒｏｇｒａｍ）（２０１１ＣＢ５０４１０４），Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎａ（８１４３００２２，９１３３２１０７）
Ａ）［９］。 Ｃ
２２３例早期ＰＤ患者（多巴胺受体激动剂组１
１７１
例、左旋多巴组１ ０５２例），比较多巴胺受体激动剂 和左旋多巴起始治疗对异动症风险的影响。结果 表明与左旋多巴起始单药治疗相比，多巴胺受体激 动剂起始单药治疗可减少异动症风险高达８７％； 且多巴胺受体激动剂的剂量增加，不会增加异动症 风险。此外，荟萃分析还发现多巴胺受体激动剂单 药起始治疗后，一旦添加左旋多巴治疗，异动症风 险会随之升高，且升高比例与左旋多巴剂量显著相 关，但其风险仍低于左旋多巴起始单药治疗。因
１Leabharlann 此，该文章建议在早期ＰＤ患者中，单药起始足量 多巴胺受体激动剂，并确保使用的多巴胺受体激动 剂剂量足以保证疗效和延迟左旋多巴使用。２０１３
年欧洲ＰＤ治疗指南指出，多巴胺受体激动剂单药
治疗可有效控制ＰＤ症状［９］。同时，该指南强调： 由于年轻患者更易出现左旋多巴诱发的运动并发 症，推荐年轻患者初始治疗应用多巴胺受体激动 剂。２０１４年中国ＰＤ治疗指南指出，目前大多推崇
２０世纪６０年代末左旋多巴的成功应用使帕 金森病（ＰＤ）的治疗有了里程碑式的转折，但很快 人们发现，左旋多巴治疗帕金森病的“蜜月期”很短 暂，随后而至的运动并发症确是令人畏惧。 Ｆａｈｎ［１３报道，左旋多巴治疗患者出现异动症如同 胃肠道不良反应一样普遍，且一旦出现将持续存在 并随着治疗继续更加突出。 一、运动并发症严重危害患者生活 大部分ＰＤ患者经长期的左旋多巴治疗，都可 能产生运动并发症。通常其发生率在治疗１年后 约为３％，６年后约为４１％，９年后约为７０％［２１； ２００９年一项中国患者的横断面研究显示，左旋多 巴治疗５～１０年后，约５７％～９０％的患者会出现 运动并发症［３］。运动并发症（如突然不可预知的 “开关”状态、剂末现象和异动症等）使患者的生活 质量恶化，增加医疗支出，甚至加剧功能残疾［４］。 症状波动和异动症所造成的残疾有时比ＰＤ本身 的运动障碍更为严重。最新研究发现，非运动症状 也可产生波动，非运动症状波动迸一步恶化患者的 生活质量［５］。 二、运动并发症预防重于治疗
万方数据
程中产生的自由基等均可能增加异动症的发 生［１１｜。此外，多项临床研究表明，运动并发症的发 生与左旋多巴的治疗时间和剂量密切相关。一项 ＰＤ患者研究结果显示，年龄小于７０岁的患者应用 左旋多巴，更易出现运动并发症［１ ２｜。Ｓｈａｒｍａ等［１３］ 研究表明每公斤体重左旋多巴剂量是异动症的相 关风险因素。刘春风等［１４３对６３例苏州地区ＰＤ患 者的研究发现，异动症与左旋多巴平均剂量呈正相 关。ＳＴＲＩＤＥ—ＰＤ研究分析表明，当等效左旋多巴 日剂量≥４００ ｍｇ，或每公斤体重左旋多巴剂量 ＞４ ｍｇ／ｋｇ，异动症发生率显著增加，且与剂量增 加呈正相关［１ ５｜。Ｗｅｉ等‘１６１和Ｚｈａｎｇ等‘１７３分别对
・专家论坛・
帕金森病运动并发症的防治策略
陈生弟 ２０００２５上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科帕金森病诊疗与研究中心 通信作者：陈生弟，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎ—ｓｄ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５４—９０２６．２０１６．０４．００１
【关键词】运动；帕金森病 基金项目：国家重点基础研究规划（９７３计划： ２０１１ＣＢ５０４１０４）；国家自然科学基金重点项目（８１４３００２２、
Ｃｈｅｒｔ Ｓｈｅｎｇｄｉ Ｃｅｎｔｅｒ
ｔｏ
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｒｕｉｊｉｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ
Ｓｈａｎｇｈａｉ
Ｊｉａｏ
Ｔｏｎｇ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｓｃｈｏｏｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，
非麦角类多巴胺受体激动剂为首选药物，尤其适用
于早发型ＰＤ患者病程初期［８］。 多巴胺受体激动剂于２０世纪７０年代被引入 临床。目前在中国，非麦角类多巴胺受体激动剂以 普拉克索和吡贝地尔在临床上应用较为广泛。 普拉克索高选择性地作用于多巴胺Ｄ。和Ｄ。 受体，半衰期为８～１２ ｈ，其长半衰期避免了对纹 状体突触后膜多巴胺受体产生脉冲样刺激；且对
万方数据
史堡耋生医堂型查；！！！笙！旦箜ｉ！鲞箜！塑竖堕里』鱼！！尘！！垒２趔；！！！！ｙ！！：ｉ！！堕！：１
９０年代提出将儿茶酚一Ｏ一位一甲基转移酶 （ＣＯＭＴ）抑制剂与左旋多巴合用，优化左旋多巴 的药代动力学，延长左旋多巴的半衰期，以期使多 巴胺受体得到持续的多巴胺能刺激。ＳＴＲＩＤＥ－ＰＤ 研究［２５１表明，与左旋多巴／卡比多巴组相比，左旋 多巴／卡比多巴／恩他卡朋起始治疗组症状波动的 发生率有减少趋势，但不能延迟或减少异动症的发 生；该临床试验提示与左旋多巴／卡比多巴对照组 相比，左旋多巴／卡比多巴／恩他卡朋组更早出现异 动症，并且增加了异动症的发生率，这可能是因为 治疗组中加用了恩他卡朋，使得治疗组的等效左旋 多巴剂量高于对照组。 单胺氧化酶一Ｂ（ＭＡＯ—Ｂ）抑制剂对运动症状的 改善较轻微，作为左旋多巴的辅助治疗药物能够降 低左旋多巴用量。ＤＡＴＡＴＯＰ研究显示，ＭＡＯ—Ｂ 抑制剂司来吉兰虽然延迟了左旋多巴的使用时间， 但不能延缓或减少左旋多巴相关运动并发症的发 生瞳６Ｉ。基于现有证据，２０１３年欧洲指南认为司来 吉兰预防运动并发症无效（Ｌｅｖｅｌ Ａ），而第二代 ＭＡＯ—Ｂ抑制剂雷沙吉兰也因证据不足而未获 推荐‘９。。 近期发表的两项调查，Ｚｈａｎｇ等［】７３报道ＰＤ患 者症状波动和异动症发生率分别为１８．６％、 ８．５％；Ｗｅｉ等口６１报道症状波动和异动症发生率分 别为４６．５％、１０．３％，均低于国际研究报道的左旋 多巴治疗５～１０年，运动并发症发生率为５０％～ ９０％［ｚ－３］，结果存在较大差异的原因可能与研究的 方法和纳人的患者群，以及左旋多巴剂量等有关， 即Ｚｈａｎｇ等［１７１研究中４２．３％的患者为大于７０岁 人群，该年龄段患者运动并发症发生率相对低；有 ６２．２％患者Ｈ—Ｙ分期为２～２．５期，属于早期患 者；患者平均左旋多巴治疗时间仅为２９．５个月（约 ２．５年）；使用小剂量左旋多巴治疗（日剂量中位数 为３７５）ｍｇ；Ｗｅｉ等口６１研究的ＰＤ患者伴剂末现象 和异动症的左旋多巴日剂量为（４７８．５±２４７．０） ｍｇ和（５８１．７±３１１．４）ｍｇ，而不伴剂末现象和异 动症的左旋多巴日剂量为（３５５．４±１９１．５）ｍｇ和 （３９３．８±２０７．７）ｍｇ；以及可能存在种族基因型的 差异等因素。综上，患者年龄偏大、病情较轻、使用 小剂量左旋多巴、左旋多巴治疗时间尚短以及可能 种族基因型的差异等多种因素都可能是导致运动 并发症发生率较低的原因。 五、总结 综上所述，运动并发症重在预防。诱发运动并