利伐沙班作用机制和药理
Characteristics
学性质
11
快速吸收
口服2–4小时即达峰，与LMWH皮下注射相当
300
1.25 mg 利伐沙班 (n = 8)
单次给药
5 mg 利伐沙班 (n = 6)
10 mg 利伐沙班 (n = 8)
250
健康志愿者
20 mg 利伐沙班 (n = 7)
40 mg 利伐沙班 (n = 8)
有很高的口服生物利用度
• 分布
– 血浆蛋白结合率92–95%，分布容积中等
• 代谢
– 约2/3 需要代谢 – 无活性循环代谢物产生
• 消除
– 约1/3 以活性成分原型经肾脏排泄 – 经代谢的2/3： 一半经肾脏消除，另一半经肝胆途径消除
Xarelto
S2u/m1m7a/2ry0o2f P1roduct
from Spyropoulos
AC.
Expert
Opin
利伐沙班作用机制和药理 Investig Drug学s 2性007质;16:431–40.
AT, 抗凝血酶 6
直接抑制 Xa因子的优势
• 抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成
XIIa XIa IXa
Xa
组织因子
VIIa
利伐沙班
抑制1单位Xa可抑制1000单位
II 因子 (凝血酶原)
已形成的IIa 因子
IIa 因子 (凝血酶 )
凝血酶生成，更高效
(凝血酶 )
不影响已生成的凝血酶，对初级
纤维蛋白原
纤维止蛋血白影响小
Adapted
2/17/2021
from Weitz & Bates,
J
纤维蛋利白伐原沙班作用机纤制维和蛋药白理
Thromb Haemost 2005 学性质
多靶点抗凝药 香豆素类，肝素类
低分子肝素 VKA
口服IIa 静脉间接Xa 抑制剂
抑制剂 2004
2002
普通肝素
1980s1940s Nhomakorabea1930s
Xa+IIa
（21：依/11赖7r/Aa2Tt0io2）1
Xa,依赖AT
Xa+IIa
(Xa＞IIa)
II,VII,IX,X (Protein C,S)
利伐沙依班赖A作T 用机制和药理
利伐沙班：治疗窗宽 Xa因子在更宽的浓度范围内激活凝血作用*
120
凝血酶
100
80
Xa因子
Clotting time(s)
60
40
20
0
0
50
100 150 200 250
酶稀释度
*模型及体2/外17分/析20数2据1
Esmon CT. Thromb Haemost
2009,
Turpie
利伐沙班作用机制和药理 AGG. Arterioscl学er T性hr质omb Vasc Biol 2007;27:1238–47.
80 mg 利伐沙班 (n = 6)
200
利伐沙班血浆浓度 (µg/L)
不直接影响血7 小板聚集
利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制剂
• 小分子抑制剂
• 无需辅助因子
• 特异性、竞争性，直接作用于Xa 因子活性中心
• 同时抑制游离的、结合的Xa因子
• 抑制凝血酶的生成——作用于凝 血级联反应的扩增阶段
• 对凝血酶诱导的血小板聚集无直 接作用，不影响初级止血功能
ON O
9
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
2/17/2021
利伐沙班作用机制和药理 学性质
10
20mg利伐沙班与食物同服生物利用度高 双通道代谢和消除
• 吸收
– 20mg片剂空腹口服生物利用度为 66% – 当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39% ，几乎完全吸收，
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
2/17/2021
利伐沙班作用机制和药理 学性质
1
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
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利伐沙班作用机制和药理 学性质
2
抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便
单靶点抗凝药 凝血因子直接抑制剂
• 2014 全球已有超过 1千2百万的患者使用了利伐沙班
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ISTH：国际血栓形成与止血学会
利伐沙班作用机制和药理
OS；骨科手术
学性质
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内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
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利伐沙班作用机制和药理 学性质
5
新型抗凝药：均为单一作用靶点
学性质
IIa
3
口服Xa 抑制剂 2008
Xa
利伐沙班--研发里程碑 满足血栓治疗领域未满足的需求
• 1998 BSP确定血栓治疗领域未满足的临床需求
• 1999 从众多的化合分子中筛选出了“利伐沙班”
• 2000 临床前研究
• 2002 临床研究阶段
• 2003 II 期临床研究
• 2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 会议）
• 2006 III 期临床 RECORD 研究
• 2007 成人THR和TKR术后VTE预防适应症递交药监部门
• 2008 首个适应症获批(VTEp OS)
• 2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万
• 2011 欧盟批准 SPAF 和 DVTx 适应症
• 2012 欧盟批准 PE 治疗适应症，美国批准 VTEx 适应症
O NO H
N
Cl S
利伐沙班 O
Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al., J Thromb
H2R0ao0me5he;roGigsrtaS2ffe02et0t5/a1a;l.lK7.J,u/JMb2Cei0tdzli2anC1ePhtheamalr.,m2C0al0cin5o;lP428h0:a50r97m0;a0Fc–ao8r利leTehd伐eert沙2a0l.0,班5J; TB作学hrrJo用性mClb机质inHP制aheam和rmosa药tc2o0理l0250;0T7i;nEeluertJaCl.l,inBlPohoadr82m0a0c6o, l
起始阶段
TF VIIa
间接Xa因子 抑制剂
磺达肝癸钠
X AT
Xa
扩增阶段
IX IXa
II
凝血酶原
非活化因子 活化因子 转化 催化
直接Xa因子 抑制剂
利伐沙班 阿哌沙班
IIa
凝血酶
直接IIa因子 抑制剂
来匹卢定 比伐卢定 阿加曲班 达比加群
血栓形成阶段 纤维蛋白原
TGN-167
纤维蛋白
Adapted
2/17/2021