ＪＤｉａｇｎＣｏｎｃｅｐｔｓＰｒａｃｔ２００６，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．６·专家论坛·高钙血症的病因分析及其鉴别诊断思路刘建民（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科上海市内分泌代谢病临床医学中心，上海２０００２５）关键词：高钙血症；甲状旁腺功能亢进症；诊断中图分类号：Ｒ５８２．１；Ｒ５８９文献标识码：Ａ文章编号：１６７１－２８７０（２００６）０６－０４７４－０３随着全自动生化检测的广泛应用，高钙血症的检出率越来越高，有些患者甚至可没有任何临床表现。
由于高钙血症病因众多，治疗方法和预后各不相同，因此迅速而准确地找出病因是临床医师必须面对的挑战。
正常血钙浓度及其调节骨骼系统储存着全身９８％的钙，另２％在血液中循环，其中一半是游离状态的离子钙，发挥着生理效应，其余的则与白蛋白、球蛋白等无机分子结合成为结合钙。
显然，低白蛋白血症会影响血清总钙的测定结果。
可通过公式计算校正后的血清总钙：校正后的血清钙（ｍｍｏｌ／Ｌ）＝［４０ｇ／Ｌ（血清白蛋白）］×０．０２＋测得血清钙（ｍｍｏｌ／Ｌ）。
需注意的是这仅仅是根据血清白蛋白的校正结果，如有条件可检测离子钙。
正常血清钙为２～２．５ｍｍｏｌ／Ｌ，正常离子钙为１～１．４ｍｍｏｌ／Ｌ。
血清钙受甲状旁腺激素（ＰＴＨ）、活性维生素Ｄ［（１，２５（ＯＨ）２Ｄ３）］和降钙素的共同调节。
血清钙下降时，甲状旁腺主细胞分泌ＰＴＨ，刺激破骨细胞的骨吸收，增加肾脏对钙的重吸收，减少尿钙排泄，并促进肾脏生成１，２５（ＯＨ）２Ｄ３，从而升高血钙。
降钙素由甲状腺滤泡旁细胞分泌，可迅速抑制骨吸收，降低血清钙。
维生素Ｄ先后经肝脏和肾脏的羟化，成为１，２５（ＯＨ）２Ｄ３，刺激肠道对钙和磷的吸收，增加骨吸收，升高血钙。
此外，由实质性肿瘤分泌的甲状旁腺激素相关肽（ＰＴＨｒＰ），也会造成高钙血症。
血清钙超过３．５ｍｍｏｌ／Ｌ时为高钙危象。
高血钙的临床表现一般而言，当患者血清钙在２．６～３．０ｍｍｏｌ／Ｌ时常无症状，但超过此范围便会有明显的多系统症状。
一、肠道高血钙可引起厌食、胃肠道蠕动减弱、恶心、呕吐、腹胀、便秘、全身软弱无力、反射迟钝、吞咽困难等。
高血钙刺激胃黏膜，使胃泌素分泌增加，胃酸增高，患者常有消化性溃疡。
在高血钙刺激下，胰管内钙盐沉积，引起阻塞，可导致胰腺炎。
二、泌尿系统由于ＰＴＨ分泌过多，骨质脱钙，血钙增高，肾小球对钙的滤过增加，即使ＰＴＨ促进肾小管中钙的重吸收，尿钙仍增多。
同时ＰＴＨ抑制肾小管对磷的重吸收，尿磷排出也增多。
高水平的尿钙、磷易形成尿路结石或肾实质钙盐沉着。
本病所致尿路结石的特点是双侧性和多发性，表现为肾绞痛、血尿或继发尿路感染，反复发作可引起肾功能损害，导致肾功能衰竭。
三、骨骼系统早期仅有疼痛，局部压痛，长期患病可出现椎体压缩、骨骼畸形，易发生病理性骨折。
过高的ＰＴＨ会引起纤维囊性骨炎，远端指骨骨膜下吸收，锁骨远端变细，颅骨斑点样脱钙，牙槽骨吸收及骨囊肿和棕色瘤等。
骨密度测定往往显示皮质骨骨密度下降，而松质骨一般正常。
患者的骨形成和骨吸收指标一般均升高。
四、神经肌肉系统高血清钙可引起乏力、倦怠、健忘、注意力不集中、忧郁和精神疾病等症状。
五、心血管系统高血钙在心血管系统，主要表现为高血压、血管钙化、ＱＴ间期缩短等。
高血清钙的鉴别诊断高血清钙最常见的原因有原发性甲状旁腺功能亢进症（ＰＨＰＴ）、肿瘤性高钙血症、维生素Ｄ中毒和三发性甲状旁腺功能亢进，前两者占高钙血症的４７４··诊断学理论与实践２００６年第５卷第６期９０％以上；其他病因包括用药、内分泌疾病和一些遗传性疾病［１，２］。
一、甲状旁腺功能亢进ＰＨＰＴ可发生于任何年龄，以５０～６０岁最多见，儿童患此病多为遗传性内分泌病变，如多发性内分泌腺瘤病（ＭＥＮ）Ⅰ型或Ⅱ型。
男女比例为１∶３。
病变以单个良性甲状旁腺腺瘤居多（＞８０％），增生所致者占１５％～２０％，甲状旁腺癌＜１％，甲状旁腺多发性腺瘤、囊肿及ＰＴＨ异位分泌引起的更为罕见。
大多ＰＨＰＴ患者的病程缓慢。
西方国家近年的资料显示，无症状轻度高钙血症者越来越多，患者血钙一般不超过正常上限０．２５ｍｍｏｌ／Ｌ。
而国内患者，特别是ＰＨＰＴ患者就诊时往往表现为较严重的高钙血症及其相应症状。
ＰＨＰＴ患者的血清钙升高、血清磷降低，血ＰＴＨ升高，２４ｈ尿钙正常或升高。
定位诊断方法有Ｂ超、ＣＴ，特别是９９ｍＴｃＭＩＢＩ（甲氧基异丁基异腈）扫描，其灵敏度高达９０％。
９０％的甲状旁腺位于颈部的正常位置，但也可异位于咽后、食管后、食管旁、气管－食管沟、甲状腺内、颈动脉鞘、胸腺、心包内。
因此，在进行定位诊断时除颈部外，还应注意胸部，以发现位于纵隔内的肿瘤。
慢性肾功能减退患者的肾脏１α羟化酶活性降低，２５－ＯＨ－Ｄ３转化为活性维生素Ｄ减少，使钙吸收减少。
此外这类患者还多存在高磷血症，一方面造成低血钙，另一方面又持续刺激甲状旁腺。
约９０％的肾功能衰竭者都有继发性甲状旁腺功能亢进。
随病情发展，甲状旁腺过度活跃，会形成自主性腺瘤，最终造成高血钙，形成三发性甲状旁腺功能亢进症。
二、维生素Ｄ中毒当怀疑有维生素Ｄ中毒时，需检测血２５（ＯＨ）Ｄ３。
霍奇金淋巴瘤、结核病、结节病等患者２５（ＯＨ）Ｄ３向１，２５（ＯＨ）２Ｄ３转化增加，造成维生素Ｄ相关性高钙血症。
这类患者的血ＰＴＨ一般降低。
三、肿瘤性高钙血症［３］肿瘤性高钙血症患者血ＰＴＨ也降低，其高钙血症由肿瘤细胞所分泌的ＰＴＨｒＰ引起，后者的受体结合域氨基酸序列与ＰＴＨ相同，能结合ＰＴＨ受体。
大量骨溶解也是造成高钙血症的原因之一。
患者血清碱性磷酸酶明显升高，白介素（ＩＬ）－１、ＩＬ－６、ＩＬ－１１或肿瘤坏死因子等也上升。
这类高钙血症并非一定伴有骨转移，病变以多发性骨髓瘤、转移性乳腺癌及肺、食管、皮肤、肾脏、胰腺、肝脏、结肠或卵巢癌多见。
四、用药噻嗪类利尿剂会增加肾脏对钙的重吸收，造成轻度高钙血症，停药后一般能好转。
大量服用含钙抑酸剂也会造成高钙血症、碱中毒和肾功能减退，如乳碱综合征，同时存在的碱中毒和高尿钙会造成肾实质钙化和小管损害，引发高血钙。
锂制剂会升高ＰＴＨ的调定点，机体需要更高的血清钙才能抑制ＰＴＨ分泌，也是高钙血症的原因。
大剂量维生素Ａ会增加骨吸收，升高血钙。
五、内分泌疾病甲状腺功能亢进也会造成高钙血症，因为过多的甲状腺激素对骨骼有直接作用，可加快骨转换，增强成骨细胞和破骨细胞活性，且破骨细胞活性增加更为显著，使骨吸收增加，血钙升高。
ＭＥＮⅠ型包括甲状旁腺肿瘤、胃肠神经内分泌肿瘤和垂体肿瘤等。
约８５％ＭＥＮⅠ型患者存在甲状旁腺腺瘤，３５％～５０％有胃泌素瘤、胰岛素瘤等胃肠神经内分泌肿瘤，２５％有垂体泌乳素瘤。
ＭＥＮⅡａ型主要包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺瘤。
约７０％ＭＥＮⅡａ患者在７０岁前有ＰＨＰＴ，但血清钙往往仅轻度升高。
六、家族性低尿钙性高血清钙家族性低尿钙性高血清钙（ＦＨＨ）是一种常染色体显性遗传病，多由钙感受受体基因灭活性突变引起。
患者血钙升高，２４ｈ尿钙正常或降低，一般多无高血钙的临床表现。
由于患者血ＰＴＨ正常或轻度上升，常被误诊为ＰＨＰＴ。
２４ｈ尿钙测定是有用的鉴别方法。
ＦＨＨ患者尿钙降低，而甲状旁腺功能亢进症患者尿钙升高或正常。
需说明的是，仍有１０％的ＦＨＨ患者无法通过２４ｈ尿钙与甲状旁腺功能亢进症鉴别。
当临床疑诊本病时，应对其家系成员进行筛查。
由于轻型患者即使切除甲状旁腺，高钙血症仍然存在，因此不宜采取手术方法。
但纯合子突变患者可能从小就有严重的高钙血症，对这类患者，可考虑手术治疗。
七、新生儿重症ＰＨＰＴ是一种严重的ＰＨＰＴ，为常染色体隐性遗传疾病，钙感受受体基因的纯合性突变是其发病机制。
患儿甲状旁腺均明显增大，血清ＰＴＨ和血清钙极高（超过４ｍｍｏｌ／Ｌ），有生命危险，需手术治疗。
八、甲状旁腺功能亢进－颌骨肿瘤综合征该病属罕见病，致病基因定位于１ｑ２４，为常染色体显性遗传。
该病的特征是甲状旁腺功能亢进、４７５··ＪＤｉａｇｎＣｏｎｃｅｐｔｓＰｒａｃｔ２００６，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．６颌骨肿瘤、肾囊肿、Ｗｉｌｍ瘤等。
８０％患者在４０岁时会出现甲状旁腺功能亢进症，１０％为甲状旁腺癌。
开始时的甲状旁腺功能亢进可能仅为一个甲状旁腺肿瘤，但也可同时或逐步出现多个肿瘤。
高钙血症的鉴别诊断思路当临床上遇到高血清钙患者时，首先应仔细询问病史，包括高钙血症的临床表现、病因和用药，特别是有无自行购买服用各种含钙制剂，如有，则在停服钙剂后复查血清钙［４，５］。
检测血电解质的同时，应测定血ＰＴＨ和２４ｈ尿电解质和肾功能、血清白蛋白、球蛋白等。
若血ＰＴＨ升高或正常，而尿钙也升高，就应考虑原发性或三发性甲状旁腺功能亢进症，若尿钙低于正常，则考虑家族性低尿钙性高血清钙。
如患者血ＰＴＨ降低，有条件者可测ＰＴＨｒＰ，从病因上首先考虑实质性肿瘤，如肺癌、乳腺癌和血液系统肿瘤等。
血常规、血沉和血清蛋白电泳，及胸片等影像学检查有助于提示和发现肿瘤。
如无肿瘤依据，则应考虑内分泌疾病，如甲状腺功能亢进、肢端肥大症等，并进行相应的激素测定。
［参考文献］［１］ＡｒｉｙａｎＣＥ，ＳｏｓａＪＡ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐａ－ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｂｎｏｒｍａｌｃａｌｃｉｕｍ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００４，３２（４Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１４６－Ｓ１５４．［２］ＭａｒｘＳＴ．Ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄａｎｄｈｙｐｏｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｄｉｓｏｒ－ｄｅｒｓ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０００，３４３（２５）：１８６３－１８７５．［３］ＳｔｅｗａｒｔＡＦ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００５，３５２（４）：３７３－３７９．［４］ＣａｒｒｏｌｌＭＦ，ＳｃｈａｄｅＤＳ．Ａｐｒａｃｔｉｃａｌａｐｐｒｏａｃｈｔｏｈｙｐｅｒ－ｃａｌｃｅｍｉａ［Ｊ］．ＡｍＦａｍＰｈｙｓｉｃｉａｎ，２００３，６７（９）：１９５９－１９６６．［５］ＲａｌｓｔｏｎＳＨ，ＣｏｌｅｍａｎＲ，ＦｒａｓｅｒＷＤ，ｅｔａｌ．Ｍｅｄｉｃａｌｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ［Ｊ］．ＣａｌｃｉｆＴｉｓｓｕｅＩｎｔ，２００４，７４（１）：１－１１．（收稿日期：２００６－１０－１９）《癌症》是由教育部主管、中山大学肿瘤防治中心主办的肿瘤学专业学术期刊。
月刊，大１６开，１１２页，随文插放彩图、印刷精美。
国内外公开发行。
目前，《癌症》具有如下优势及特色：一、确立了其在国内的核心地位，目前是：①中文核心期刊；②中国科技核心期刊；③中国生物医学核心期刊；④中国肿瘤学核心期刊。
二、被国内外检索系统或数据库收录，目前主要有：①被美国权威数据库ＭＥＤＬＩＮＥ收录；②被“中国科技精品数据库”收录；③被“中国科技论文统计源期刊（中国科技核心期刊）收录”；④被“中国核心期刊（遴选）数据库”收录；⑤入选为“中国学术期刊综合评价数据库”统计源期刊；⑥被定为“中国期刊全文数据库（ＣＪＦＤ）”全文收录期刊；⑦被《中国生物文摘》和“中国生物学文献数据库”收录；⑧被“中文科技期刊数据库”收录。