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・６５・
・继续教育园地・
氧化应激与糖尿病肾病
崔洪臣
［关键词］
氧化应激；糖尿病肾病
糖尿病肾病（ＤＮ）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是 导致终末期肾病（ＥＲＳＤ）的主要原因㈦，在亚太地区其患病率 达３０％－４０％…。研究显示，细胞内活性氧簇（ＲＯＳ）的过量产 生是糖尿病肾病发生的中心环节∽。我们对氧化应激在ＤＮ发 病过程中的作用机制以及抗氧化治疗的进展进行综述。 一、氧化应激与糖尿病并发症 统一机制学说认为，氧化应激是糖尿病慢性并发症的发病 基础Ｈ ｏ。氧化应激的定义是指ＲＯＳ产生增多和（或）清除减 少，导致ＲＯＳ蓄积而引起的一系列损伤。ＲＯＳ生成过多被认为 是所有ＤＮ经典发病机制，包括多元醇途径、晚期蛋白糖基化终 末产物（ＡＧＥｓ）途径、蛋白激酶ｃ（ＰＫＣ）途径、氨基已糖途径在 内的多种通路的初始激活和核心事件∞。７ｊ。这些途径一旦被激 活，反过来又能促进细胞ＲＯＳ的生成，加剧氧化应激，形成恶性 循环。 二、ＲＯＳ与ＤＮ ＤＮ患者氧化应激发生的机制主要是肾组织氧化应激产生 ＲＯＳ和抗氧化系统之间不平衡。 １．ＲＯＳ产生增多：ＲＯＳ来源于线粒体、葡萄糖氧化和酶促 途径等通路’８１。Ｋｉｒｉｔｏｓｈｉ等一。证实，在高血糖状态下，肾单位的 线粒体是细胞内ＲＯＳ最主要来源。在高血糖下线粒体ＤＮＡ （ｍｔＤＮＡ）常受到损害，引起多种功能性线粒体多肽表达缺失， 继而导致关键的电子传递酶不足，最终导致ＲＯＳ增多。由于 ｍｔＤＮＡ对于氧化应激极为敏感，氧化应激又会进一步加剧 ｍｔＤＮＡ损伤，不断发生氧化应激，形成恶性循环。１…。 在高血糖情况下，葡萄糖通过多羟基化合（山梨醇）通路而 增强代谢，这一过程同样增强了０２。的产生，且高血糖可激活肾 小球足细胞中５花生四烯酸代谢的１２．脂肪氧化酶途径，它的 激活同样也促进ＲＯＳ生成。１“。 系膜细胞内的还原型辅酶Ⅱ（ＮＡＤＰＨ）氧化酶含量丰富，高 糖环境中培养系膜细胞，可见ＮＡＤＰＨ氧化酶被激活，并促使 ＲＯＳ的产生增加。１“。肾内血管紧张素水平较血液中含量丰 富，糖尿病患者。肾脏局部的Ａｎｇ １Ｉ增加，Ａｎｇ １Ｉ能诱导细胞产
生ＲＯＳ。
（ＧＰＸ）等。高血糖状态下上述抗氧化剂不仅水平下降，而且表 达也受到抑制‘１“，引起ＲＯＳ清除减少。另外，位于线粒体内膜 的解耦联蛋白（ＵＣＰｓ）也具有降低氧化应激的作用，解耦联蛋白 可以降低线粒体膜电位，减少过氧化物产生，在高血糖状态下 解耦联蛋白的水平及其基因表达也受到明显抑制，从而引发氧 化应激：‘“。 糖尿病时肾组织中抗氧化酶发生糖化或氧化，导致肾皮质 中重要抗氧化酶的有效含量显著降低。有研究表明，在糖尿病 大鼠肾组织内，高糖通过激活蛋白激酶Ａ（ＰＫＡ），导致ＮＡＤＰＨ 生成减少并使谷胱甘肽水平下降‘１“，从而大幅度降低。肾组织的 抗氧化能力。１“。此外，高糖状态下，体内的非酶类抗氧化剂水 平下降，使。肾组织抗氧化能力降低。 ３．ＲＯＳ介导肾脏损害的途径：在糖尿病情况下，ＲＯＳ能够 激活多种涉及炎症通路相关基因的表达，引起肾脏炎性因子的 大量产生，导致细胞外基质（ＥＣＭ）蛋白过度积累，进而损伤肾 脏内皮细胞ⅢＪ。氧化应激状态下，转化生长因子一Ｂ
Ｓｃｈｉｚａｎｄ ｒｉｎ
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ｄｉａｂｅｔｉｃ
ｇｌｉｍｐｓｅ ｏｆ ｖａｒｉｏｕｓ Ｊ】．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ
ｍＲＮＡ
（ＴＧＦ．ｐ ｍＲＮＡ）的表达被上调。大量ＴＧＦ．ｐ与其受体结合后 可激活Ｓｍａｄ蛋白信号传递途径，导致编码细胞外基质蛋白的 基因上调‘１“。同时，Ｓｍａｄ蛋白信号通路可以抑制降解细胞外 基质的蛋白酶，增加蛋白酶抑制剂的合成，导致系膜区的扩 张。１ ９。。真核细胞内已确定４条促分裂素原蛋白激酶（ＭＡＰＫ） 信号转导通路‘１“。在高糖、细胞因子等作用下，ＲＯＳ过多可导 致上述通路激活，表达相应的产物，进一步促进。肾脏细胞肥大， ＥＣＭ积聚，降解减少，导致肾损伤。２０。。ＲＯＳ可导致一氧化氮合 酶（ＮＯＳ）解耦联而生成０２。，并使ＮＯ的生成减少，引起Ｏ“／ ＮＯ失衡，进而引起肾脏血管功能紊乱导致ＤＮ口“。ＮＦ—ＫＢ通路 激活后可上调凋亡相关基因的表达一２。。氧自由基能抑制血管 内皮细胞增殖，激活核转录因子（ＮＦ）－ＫＢ，导致血管内皮损伤。 血管内皮损伤导致ＮＯ的合成与释放减少，活性下降，而引起内 皮素合成和释放增加。两者失衡可引起肾脏血管的强烈收缩， 减少肾血流量，导致肾损伤Ⅲ。。 三、ＤＮ的抗氧化治疗 在机体处于正常情况下，体内存在具有拮抗自由基功能的 氧化酶系统，使自由基的生成和代谢保持稳态。但在糖尿病肾 病情况下，ＲＯＳ的产生速率超过了被清除的速率，而且抗氧化 剂水平下降，导致ＲＯＳ过度蓄积；抗氧化防御能力不足以对抗 以上改变，而促使氧化应激的发生。
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６．ＰｈｏｓＤｈａｔｅ Ｄｅｈｖｄｍｇｅｎａｓｅ ｖｉａ Ａｃ【ｉｖａＩｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｎｌｒｊｂｕｔｅｓ Ｒｅｎａｌ
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［１９］Ｌｅｅ
ＥＡ，ｓｅｏ
ＪＹ，Ｊｉａｎｇ ｚ，ｅｔ ａ１．ＲｅａｃＩｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ｍｅｄｉａｌｅ ｈｉｇｈ
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万方数据
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［１５］ｚｈａｎｇ
ａｌ Ｌ，Ｐａｎｇ ｓ，Ｄｅｎｇ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｎａｌｍｅｓａｎｇｊ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｈｍｕｇｈ ｉｓ ｉｎｈｉｂｉ【ｅｄ ｂｙ
ｓａｎｇｉａｌ ｃｅｌＪｓ ａｎｄ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２００５，６７（５）：
１７６２—１７７１．
２０】Ｂｅｎｈｉｅｒ
ＣＣ，ｚｈａｎｇ，Ｈ．Ｓｃｈｉｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ
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ｎａｓｅ．ｓｉｇｎａｌ【ｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃ“ｖａｔｏｒ ０ｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｖ ｍｅｍｂｅｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ２ｌ
等‘２５。发现，ｄ．硫辛酸可降低糖尿病鼠的氧化应激，减轻。肾损伤。 体外研究显示，旺．硫辛酸可抑制氧化应激所引起的ＮＦ—ＫＢ信号 通路的激活，从而减轻系膜细胞增殖”！。 ２．维生素类：研究显示，维生素可升高糖尿病大鼠过氧化 氢酶和ＳＯＤ活性，减少。肾小球基膜厚度和肾脏重量，纠正。肾脏 血流动力学异常，改善肾功能。”。。 ３．ＲＡｓ系统阻滞剂：研究发现，ＡＣＥＩ及ＡＲＢ类药物可以通 过抑制ＡｎｇⅡ的生成而抑制ＮＡＤＰＨ氧化酶的表达和活性进而 延缓ＤＮ的发生发展，提示此类药物对糖尿病肾脏的保护作用 至少部分是通过ＲＯｓ实现的１２””。 ４．他汀类调脂药：他汀类药物也具有抗氧化作用”。。辛伐 他汀能显著减少心肌细胞中由于氧化应激导致的线粒体功能 紊乱，并通过抑制ＭＡＰＫ通路活性进一步减少自由基的产生， 起到保护血管的作用ｐ…。 ５．降血糖药：动物实验证实，二甲双胍可增加肝脏中相关
ｏｒ ｄｊａｂｅＩｉｃ
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『１７
ＮａｖａⅡ０一Ｇｏｎｚｄｌｅｚ
ｎａｍｍａｔｏｒｖ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ ｐａｔｈｗａｖｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
ｐｈｒｏｐａ【ｈｙ［Ｊ］．Ｎａｌ Ｒｅｖ Ｎｅｐｈｍｌ，２０ｌｌ，７（６）：３２７ 『ｌ ８］Ｌｉ Ｙ．ｗａｎｇ ｓ．Ｇｌｖｃａｌｅｄ ａｌｂｕｍｉｎ ａｃｔｉｖａＩｅｓ ｎａｄｐｈ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｒａｔ ｍｅ— ｓａｎ舀ａｌ ｃｅ¨ｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｕｐ－ｒｅｇＬｌ…ｏｎ ｏｆ ｐ４７ｐｈｏｘ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｊｏｐｈｙｓ－
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－９０５７．２０１５．０１．０２５ 作者单位：３００２７０天津市滨海新区大港医院内分泌科
２．ＲＯＳ的清除减少：线粒体内部含有多种重要的抗氧化 剂，如锰超氧化物歧化酶（ＭｎＳＯＤ）、谷胱甘肽过氧化物酶
１．抗氧化剂：超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）特异性地清除氧自由 基，谷胱甘肽可对抗氧化应激，延缓糖尿病肾病进展’２“。Ｂｈａｔｔｉ