32
基质代谢与斑块纤维帽的稳定性
collagen
SMC
IFN- elastin Collagen-degrading –
Proteinases
Fibrous cap
TC
CD-40L
+
+ + + + +
IL-1 TNF- MCP-1 M-CSF
Lipid core
Mf
Tissue Factor Procoagulant
1
国际动脉粥样硬化学会中国分会 中国病理生理学会动脉粥样硬化委员会
纪念科协五十周年
万名科技专家讲科普
2
新焦点
糖尿病、氧化应激
与
动脉粥样硬化
国际动脉粥样硬化学会中国分会 卫生部北京老年医学研究所 黎健
3
心脑血管疾病-人类最大的健康威胁
30%
Cardiovascular disease
4
动脉粥样硬化：心脑血管病的病理基础
39
氧化应激是调控MMP的主要因素
MMP1蛋白表达（AU）
0 1 2 3 4
2
6
4
*p<0.01
ox-LDL 10 μg/mL ox-LDL 20 μg/mL
并呈剂量依赖性
ox-LDL 40 μg/mL
ox-LDL 80 μg/mL
对照
*
5 0 2
MMP3蛋白表达（AU）
6
4
对照
1
ox-LDL诱导MMPs的表达
endogenous L-citrulline inhibitor(s)
NO-synthase defective gene expression
NO
EC
Serotonin
Acetylcholine
Physiological effects
soluble guanylyl cyclase cyclase soluble guanylyl
28
心梗发生并不与冠脉狭窄程度成正比
Muller
1994 “vulnerable plaque ”
29
易损斑块破裂和血栓形成是ACS的主要原因
30
斑块稳定性并不取决于狭窄程度
Non-occlusive lesion
• Little or no angiographic abnormality • Greater lipid content • “immature” • Potentially unstable (if cap thin)
和DNA损害
＊间接损伤 • 重要的细胞内信使，活化信号传导通路，诱导
细胞凋亡
东南大学学报, 2005; 24(1): 64-67.
26
ROS在As的形成与发展中扮演重要角色
ROS早期损伤内皮细胞。随着As进展，炎症细胞和斑块其他成分 释放大量ROS，进一步促进As形成。
27
问
题
＝ ？
氧化应激参与了事件发生
④血脂紊乱：空腹甘油三酯(TG)≥1.70 mmol/L，及(或) 空腹 血HDL-C降低：男性＜0.9 mmol/L，女性＜1.0 mmol/L。
10
代谢综合征——2005年国际糖尿病联盟（IDF）
中心性肥胖（男性腹围≥90 cm，女性≥80 cm）合并以 下4个指标中的任意2项： ①甘油三酯水平升高，TG＞1.7 mmol/L，或已接受相应治疗；
8
代谢综合征——2001年NCEP-ATP III
符合下列三项或以上条件者
中心型肥胖 高甘油三酯 低HDL 空腹血糖 高血压
男性腰围>102cm 女性腰围>88cm ≥150mg/dl（1.69mmol/L） 男性<40mg/dl(1.04mmol/L) 女性<50mg/dl(1.29mmol/L) ≥110mg/dl(6.1mmol/L) ≥130/85mmHg
24
什么是氧化应激？
抗氧化 防御
各种有害刺激使自由基 有害刺激
氧自由基
Reactive Oxygen Species (ROS)
产生和抗氧化防御之间
机体
氧化 应激
严重失衡，导致活性氧 在机体或细胞内蓄积而
引起细胞毒性，从而导
致组织损伤。
组织损伤
25
ROS对机体的损伤作用
＊直接损伤 • 引起生物膜脂质过氧化，细胞内蛋白及酶变性
14
腹型肥胖与胰岛素抵抗
循环脂肪酸过多: 导致胰岛素抵抗的关键因素
＊皮下脂肪释放脂肪酸进入循环增加 ＊腹型肥胖者脂肪组织来源的脂肪酸进入肝脏增加， 并在肝脏直接产生以下影响： 1. 糖生成↑ 2. 脂质合成↑ 3. 分泌促血栓形成的蛋白质
15
腹型肥胖致胰岛素抵抗和氧化应激
Reduced Physical Activity Genetic factors Excessive food intake Proinflammatory state IL-6 TNF- various cytokines
Libby, P. Nature-Medicine 1:17-18, 1995
Stenotic lesion
• Abnormal angiogram • More fibrous • “mature” • Often stable (if cap thick)
31
不稳定(易损)斑块的特点
the lipid core expanding; macrophages density↑ in the fibrous cap; the fibrous cap loses SMC density.
17
腹部脂肪组织胰岛素抵抗与致粥性脂质紊乱
Liver
FFA
CE
(HL)
HDL3
Insulin Resistant Abdominal Adipocytes
TG VLDL (CETP) HDL2 Apo B
TG CE
(CETP) TG
Apo A-1
Kidney
small, Dense
12
中心性肥胖最简便的监测指标
Ethnic-specific cut-points for waist circumference (2005)
Country/Ethnic group
Europids South Asians Chinese Japanese Male Female Male Female Male Female Male Female
19
糖尿病、代谢综合症明显影响心梗预后
G Levantesi G, et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:277-283.
20
糖尿病并发症的发生
Hyperglycemia
70% morbidity
21
高血糖与动脉粥样硬化密切相关
22
氧化应激在糖尿病及其并发症发生中的作用
Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850.
33
导致斑块破裂的因素
外 因
（各种危险因子）
内 因
（斑块结构、生化因素）
内因决定 能否破裂
斑块破裂
外因决定 何时破裂
34
影响斑块稳定性的外在因素
氧化应激 ROS↑
35
影响斑块稳定性的内在因素
（一）斑块内细胞凋亡
ox-LDL, TNF-a, IL-1 IFN-g. Ang-II, ET-I
② HDL-C水平降低，男性＜1.03 mmol/L,女性＜1.29 mmol/L， 或已接受相应治疗； ③血压升高，收缩压≥130 mm Hg或舒张压≥85 mm Hg，或已接 受相应治疗或此前已诊断高血压； ④空腹血糖升高，空腹血糖≥5.6 mmol/L，或已接受相应治疗或 此前已诊断２型糖尿病。
平滑肌细胞
增殖↓凋亡↑
36
影响斑块稳定性的内在因素
（二）斑块内新生血管增多
37
影响斑块稳定性的内在因素
（三）内皮细胞功能不良
血管舒张活性物质↓ （NO、前列环素） 蛋白酶↑ （基质金属蛋白酶）
斑块破裂
38
MMPs：影响斑块稳定性的重要因素
基质金属蛋白酶的影响及其调控因素
Circulation. 2003; 108: 2041-2048.
41
42
不稳定心绞痛患者MMPs水平明显增高
MMP-9水平（pg/mL）
500 400 300 200 100 0
* **
健康对照组
不稳定心绞 不稳定心绞痛患者 痛患者入院 疾病稳定后 时
*P<0.01 Vs. 健康对照组 *P<0.01 Vs. 健康对照组 **P<0.01 Vs. 不稳定心绞痛患者入院时 **P<0.01 Vs. . 不稳定心绞痛患者入院时 中国免疫学杂志 2004; 20: 282-289 中国免疫学杂志. 2004; 20: 282-289
ox-LDL诱导人冠状动脉内皮细胞MMPs的表达，
Circulation, 2003, 107: 612-617.
2 3 4
ox-LDL 40 μg/mL ox-LDL 80 μg/mL ox-LDL 20 μg/mL
*p<0.01
ox-LDL 10 μg/mL
*
5
40
ACS患者ox-LDL显著上升
11
The MS is A Metabolic Time Bomb
With the elevated risk of
diabetes and cardiovascular disease from the MS, there is an