24
例-2
复方丹参方的现代研究
临床有效方剂 提取分离 标准组分 活性评价 组效关系
组分配伍 药效评价 现代中药
优化设计
组分配伍优化设计现代中药发现新模式
25
Glc
Glc OH
O
Glc OH
HO HO CH2 CH COOH OH
复方丹参方的标准组分
HO HO CHO
Glc Glc O
O
HO
丹参水溶性组分 丹参素
Weijia Kong,Jing Wei,Parveen Abidi,et al.Nature Medicine,2004,10(12):1344
7
Figure-1 Upregulation of LDLR expression by BBR in human hepatoma cell lines
both serum total cholesterol
and LDL-c.
Figure-4(b): 3.5-fold increase in mRNA and a 2.6-fold increase in
protein hamster livers
treated with 100mg/kg/d of BBR.
Figure-3(a) The activity of BBR on LDLR expression was most sensitive to U0126.
Figure-3(b) BBR rapidly activated ERK and the kinetics of ERK activation preceded the upregulation of LDLR expression by BBR.
OH HO
原儿茶醛
丹参脂溶性组分
Glc Glc
人参皂苷Rb1 三七皂苷类组分
OH O
Glc OH O
O
Glc
人参皂苷Rg1
Glc OH O
Glc OH
O
HO
HO
O COOH COCHCH2 HO O HO OH OH
O O O
Glc Glc O
HO
CH2 CH COOH OH
HO CH CHCOCHCH2 CHO OH
现 代 中 药
经验+设计+实验
标准组分
组效关系
组分配伍
优化设计
植化
药效
20
现代中药的基础和应用基础研究
张伯礼，等. 中国天然药物，2003，3(5):269~272
21
心血管药物研究关键技术
药物筛选
多靶点高通量筛选 药效及作用机理研究
针对疾病关键病理环节、症状、证型 （如心血管疾病：改善脂代谢、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、预防和治疗动脉粥样硬化、改善心肌缺血）
Figure-4(a)
Figure-4(b)
11
10 9
hypercholesterolemic
8 7 6 5 4 3 2 1 0 before after before after before HDL-c after before LDL-c after Cholesterol Triglyceride BBR Placebo
中药有效组分/成分 组效关系数据
经验设计模式
临床经验 文献知识
经验与试验结合
试验设计 计算建模
虚拟设计模式
虚拟组方 全局寻优
组效关系建模 关联规则分析
统计回归
仿真计算
优化策略 减毒增效 效应配伍
优化算法 随机搜索 遗传算法
配伍配比优化 有效组分组合物
模型校正
实验验证
Yi Wang et.al, Chem Biol & Drug Des 2006;68:166-172 Yiyu Cheng et al, Comput Bio Chem 2006;30:148-152 Yi Wang et al, Med Bio Eng Comput 2008;46:605-611
O COOH
HO
HO
O
Glc
Rha
HO O Glc Xyl
O Glc
丹参素 丹参素
HO HO O HO O COOH COCHCH2
原儿茶醛 丹酚酸B 丹酚酸B
OH OH
丹参酮 ⅡA
人参皂苷Rb1 人参皂苷Rb1
Glc OH O
人参皂苷Re Rg 人参皂苷 人参皂苷Rg1
1
Glc OH O
三七皂苷R 三七皂苷R1 1
中药药效学 中药毒理学 中药药动学
3
二、中药药理学学科任务
探讨中药防治疾病的现代科学依据 指导临床合理用药，提高疗效 阐明中医药理论的现代科学本质 为中药配伍和新药研究提供现代科学依据
4
三、中药药理的发展趋势
中药单体的作用机理的深入研究
中药复方的药理及物质基础及配伍规律研究
中药药性理论研究 中药毒理研究
中药代谢动力学研究
5
四、中药药理学研究模式
1.中药单体的研究
中药 化学单体 构建化学组分库 高通量筛选
整体动物实验
组织器官
细胞亚细胞
分子生物学
阐明机理
6
例-1
Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins
Figure-3(c) The activation of ERK by BBR is also dose dependent.
10
Figure-4 BBR reduces plasma LDL-c and increases liver LDLR expression in hamsters.
Figure-4(a): Treatment of hyperlipidemic animals with BBR resulted in dose-dependent decreases in
单靶点高效筛选
离体实验
管心 内肌 皮细 细胞 胞、 心 脏 微 血 RAW264.7 肌血 细管 胞内 皮 细 胞 、 平 滑 样 细 胞 牛 肾 上 腺 髓 质 细 胞 离主 体动 心脉 脏条 心 肌 缺 血 动 物 模 型
在体实验
动血 物管 模动 型脉 粥 样 硬 化 型疼 痛 、 心 悸 动 物 模
单 核 巨 噬
为组方优化设计提供依据 22
脑血管病药物研究关键技术
组分 组分配伍 单体
动物模型
BMEC 内皮细胞
神经元
As 胶质细胞
体外BBB与 神经元共培养
脑血流
行为学
组织结构
通透性
系统效应
屏障结构
抗炎
抗氧化
神经营养
综合分析
有效组分/成分/配伍效应
相关技术SOP
23
组分配伍优化设计关键技术
方剂是一个复杂体系，其作用的人体也是一个复 杂系统，面对双重复杂系统，必须在复杂性科学理 论的指导下，将复杂系统中非线性规律部分降阶、
降维为线性规律去研究。因此，研究必须遵循“复
杂-简单-复杂”的原则，借鉴现代药学的研究方法，
发挥中医药理论优势，保持中药方剂的配伍特点，
创建基于组效关系的组分配伍研制现代中药的理论 模式和相关技术体系，研制创新中药。
16
药物研究思路之比较
类 别 组方层次 饮 成 片 分 中医理论 质 控 用 量 疗 效
传统中药 植 物 药 现代中药
+ 3; ++
17
有效组分
药 物 研 制 模 式
传统中药
现代中药
化学药物
HTS
中医理论+实验 临床经验 植化-药效
经验 +设计+实验 标准组分 组分配伍 组效关系 优化设计
中药药理学 研究思路与方法
张艳军
2010年1月
1
主要内容
一、中药药理学的概念
二、中药药理学学科任务
三、中药药理的发展趋势
四、中药药理研究模式
五、中药毒理研究发展趋势 六、总 结
2
一、中药药理学的概念
中药药理学是以中医药基本理论为指导,运用 现代科学方法,研究中药和机体相互作用规律的 一门学科。 中药药理学
8
Figure-2 BBR increases LDLR expression by stabilizing LDLR mRNA through the 5’ 9 proximal section of the LDLR mRNA 3’UTR.
Figure-3 Blocking ERK activation abolished the regulatory effect of BBR on LDLR.
BBR Placebo
Figure-6 BBR treatment also significantly improved liver function in this subgroup
12
um/L
Results & conclusion:
Oral
administration of BBR in 32 hypercholesterilemic patients for 3 months reduced serum cholesterol by 29%,triglycerides by 35% and LDL-cholesterol by 25%. Treatment of hyperlipidemic hamsters with BBR reduced serum cholesterol by 40% and LDL-cholesterol by 42%,with a 3.5-fold increase in hepatic LDLR mRNA and a 2.6-fold increase in hepatic LDLR protein. Using human hepatoma cells,BBR upregulates LDLR expression independent of sterol regulatory element binding proteins, but dependent on ERK activation. BBR elevates LDLR expression through a post-transcriptional mechanism that stabilizes the mRNA. Using a heterologous system with luciferase as a reporter, the 5’ proximal section of the LDLR mRNA 3’ untranslated region responsible for the regulatory effect of BBR. BBR as a new hypolipidemic drug with a mechanism of action different from that of statin drugs.