一、动脉内皮下脂质颗粒的堆积与修饰
❖ 动脉粥样硬化的起始步骤目前还存在争议， 动物实验显示，给予富含胆固醇和饱和脂肪 酸的饮食，动脉内皮下很快就会出现以LDL 为主的脂质颗粒的蓄积，这些脂质颗粒与内 膜下蛋白多糖结合并有聚集的倾向，易发生 脂质颗粒聚集的部位与随后发生动脉粥样硬 化的部位是一致的，许多因素可导致内皮损 伤
三、泡沫细胞的形成（2）
❖ 而巨噬细胞表面的清道夫受体介导脂质的过度摄取 和泡沫细胞形成，巨噬细胞通过清道夫受体识别并 吞噬修饰的LDL颗粒。该吞噬过程并不受所摄取胆 固醇量的调节，可持续至大量脂质蓄积而形成泡沫 细胞，其他受体包括CD36等也可能参与氧化型 LDL颗粒的清除和泡沫细胞的形成，病变部位的巨 噬细胞集落刺激因子、白细胞介素3以及粒细胞巨 噬细胞集落刺激因子可诱导巨噬细胞增殖，以加快 LDL颗粒的清除
动脉粥样硬化的发病机理
概述
❖动脉粥样硬化是一古老疾病，而人类对其认识 并对其发病机理的研究只有100余年历史。高 热量、高饱和脂肪酸的摄入、缺少体力活动是 其发病诱因，目前已成为人类首位死因。
❖血管不只是一个简单的解剖学管道，而是一个 功能复杂的器官。胆固醇尤其是低密度脂蛋白 胆固醇参与了它的形成，近来人们发现诸多炎 症因子参与其发病过程，并认为其实际上是一 种慢性炎症性疾病，对其认识上的进步可能带 来防治上的突破，因为有了更多干预的靶点
二、单核细胞的黏附与迁移---（2）迁移
❖ 固定在病变部位的内皮细胞上的单核细胞需 要接受新的信号以便准确迁移至病灶部位。 研究显示，内皮细胞在氧化型LDL等刺激因 素的作用下可产生单核细胞趋化蛋白1，而单 核细胞趋化蛋白1能够选择性地吸引单核细胞 穿越内皮细胞间隙进入内皮细胞下并游至病 灶部位。干扰素诱导蛋白10则参与淋巴细胞 向病灶部位的趋化和迁移
四、平滑肌细胞的迁移和增殖（3）
❖ 在生理状态下，PDGF以α颗粒的形式储存于 血小板中，肝脏受损时，巨噬细胞、血小板、 浸润的炎细胞、受损的内皮细胞及激活的肝 星形细胞均可以分泌PDGF。以自分泌、旁 分泌的方式发挥作用
四、平滑肌细胞的迁移和增殖（4）
❖ 从中膜迁移至内膜的平滑肌细胞聚集在由坏死的泡 沫细胞组成的脂池周围，由收缩型转变为合成型， 能够产生胶原纤维和弹力纤维组成纤维帽包绕脂池 形成典型的粥样硬化斑块。粥样硬化处平滑肌的数 量对维持纤维帽的稳定性非常重要，在一些生长因 子的作用下平滑肌细胞可出现增殖，而许多炎症因 子和T淋巴细胞可诱导平滑肌细胞死亡，平滑肌细 胞增殖和死亡的动态过程影响着粥样硬化斑块的发 生和发展。
（1）内皮损伤的原因
❖ 长期高脂血症、由于血压增高、动脉分支的 特定角度和走向、血管局部狭窄等引起的血 流动力学改变所产生的湍流、剪切应力，以 及由于糖尿病、吸烟、细菌、病毒、毒素、 免疫性因子和血管活性物质如儿茶酚胺、5羟色胺、组织胺、激肽、内皮素、血管紧张 素等的长期反复作用；都足以损伤内膜或引 起功能变化，有利于脂质的沉积和血小板的 粘附和聚集，而形成粥样硬化
四、平滑肌细胞的迁移和增殖（1）
❖ 动脉粥样硬化的早期病变如上所述。如进展 至复杂斑块阶段则有平滑肌细胞的参与，一 旦泡沫细胞大量死亡并形成脂池，则可导致 炎症性疾病的常见反应，对不能清除的病变 进行包裹以减少病变对周围正常组织的影响， 这个工作由平滑肌细胞完成
四、平滑肌细胞的迁移和增殖（2）
❖ 平滑肌细胞主要分布在动脉的中层（内膜也 有少量分布），通过一层弹力板与内膜隔开， 在粥样硬化病变部位的平滑肌细胞自动脉的 中层迁移而来，血小板源生长因子（PDGF） 是引导平滑肌细胞迁移的主要趋化分子
（2）内皮损伤的表现
❖ 动脉内膜损伤可表现为①内膜功能紊乱如内 膜渗透性增加，表面容易形成血栓。②也可 表现为内膜的完整性受到破坏
（3）脂质颗的堆积
❖ 内皮损伤使其对脂质颗粒的通透性增加，可 明显加快LDL颗粒的沉积速度，而影响LDL 颗粒沉积速度更重要的因素是血浆LDL的浓 度，浓度越高沉积速度越快，就越容易发生 动脉粥样硬化。而动物实验显示，如果LDLC浓度﹤80mg/L则较难诱导动脉粥样硬化的 产生。动脉内皮下脂质颗粒的堆积是动脉粥 样硬化的必备条件
二、单核细胞的黏附与迁移---（1）黏附
❖ 正常的内皮细胞有抑制血液细胞黏附的能力， 但LDL颗粒蓄积部位的内皮细胞却需要吸引 血液中的巨噬细胞迁移至病灶部位吞噬和清 除沉积的LDL颗粒。病变部位的内皮细胞等 表达的P-选择素等促使血液中的单核细胞贴 近血管壁以跳跃和滚动的形式行进，随后被 内皮细胞表达的血管细胞黏附分子1和细胞间 细胞黏附分子1等固定在病变部位的内皮细胞 上
（4）脂质颗粒的氧化与修饰
❖ 过多沉积的以LDL为主的脂质颗粒需要巨噬细胞的 吞噬而清除，内皮下LDL首先需要化学修饰以区别 于血液中正常运行的LDL，方便巨噬细胞的识别。 脂质颗粒与内膜下蛋白多糖结合使其更容易被氧化 或其他化学修饰，而LDL的氧化修饰是动脉粥样硬 化发生的重要步骤。早期内皮细胞产生的还原型辅 酶Ⅱ氧化酶等参与LDL的氧化，随病变进展迁移至 内膜下的巨噬细胞和平滑肌细胞产生的脂质加氧酶、 髓过氧化物酶等也参与脂质颗粒的氧化。
三、泡沫细胞的形成（1）
❖ 迁移至内皮下的单核细胞随后分化为巨噬细 胞，修饰的LDL颗粒在此过程中起了重要作 用，细胞表面的LDL受体是细胞摄取LDL-C 的经典途径，但并不参与泡沫细胞的形成， 先天缺乏LDL受体的个体仍然可以产生泡沫 细胞。正常细胞表面的LDL受体的数量受细 胞摄取胆固醇量的调节，如果细胞摄取了足 以满足其代谢需要的胆固醇，则LDL受体的 数量下调以减少甚至停止LDL的进一步摄取
三、泡沫细胞的形成（3）
❖ 巨噬细胞吞噬的胆固醇可通过HDL转移 至内皮外，使巨噬细胞能继续吞噬LDL 颗粒，并最终完成清除工作。HDL能抑 制泡沫细胞的形成。如果LDL沉积过多 超过HDL的转运能力，则巨噬细胞吞噬 的脂质不断增多最终形成泡沫细胞直至 死亡。
三、泡沫细胞的形成（4）
❖ 大量的泡沫细胞沉积在动脉内皮下临床上表 现为动脉粥样硬化的脂纹期，此时如果采取 降低LDL-C浓度、改善内皮功能等措施减少 LDL颗粒等脂质在内皮下的沉积，通过HDL 对胆固醇的逆转运，动脉脉粥样硬化病变可 能消失，反之则形成脂池而形成典型的粥样 斑块。