5 熔点与热力活度


熔点高的药物和水溶性或亲水性的药物，在角质层 的透过速率较低。 药物透皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其活 度在饱和状态下最大。
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二、TDDS中常用的透皮吸收促进剂

透皮吸收促进剂是指能够渗透进入皮肤，降 低药物通过皮肤的阻力、降低皮肤的屏障功 能，加速药物穿透皮肤的物质。
第八章 透皮给药制剂
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本章内容：
概述 透皮给药制剂的研究技术 透皮给药制剂的制备

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第一节

概述
一、透皮给药系统的概念
透皮给药系统或称经皮治疗系统是指经皮给药的制 剂 ， 即 透 皮 制 剂 。 (TDDS: transdermal drug delivery systems;TTS: transdermal therapeutic systems)


4 ．皮下组织：皮下组织是一种脂肪组织，主要成分为 6 种脂 肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亚麻二烯酸和十六碳烯酸。 皮下组织可作为脂溶性药物的贮库。
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药物在皮肤内的扩散过程，有两条途径： 表皮途径 透过角质层和表皮进入真皮被毛 细血管吸收进入体循环——主要途径 皮肤附属器途径 毛囊、皮脂腺、汗腺—— 次要途径 一些离子型和水溶性大分子药因难于通 过富含类脂的角质层，多通过第二条途径 进入。
优点：
可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠 灭活。 维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃 肠给药的副作用。 延长有效作用时间，减少用药次数。 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差 异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用 药。

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口服给药与透皮贴剂的作用比较
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缺点

皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，大 多数药物透过该屏障的速度都很小，起效慢，多数 药物不能达到有效治疗浓度。 水溶性药物透过率非常低，虽可通过扩大给药面积 或多次给药增加透过程度，但容易增加皮肤的刺激。 不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是 对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物。

透皮给药制剂透皮肤贴敷方式用药，药物透过皮肤， 由皮肤毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血 药浓度并转移至各组织或病变部位，起治疗或预防 疾病作用。
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透皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身 治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预 防提供一种简单、方便和有效的给药方式。 常用的剂型为贴剂，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和 气雾剂等。
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(四)微贮库型

微贮库型TDDS的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。 制备：把药物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，将该 混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，形成 微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定 的包含有球型液滴药库的分散系统，制成一定面积及厚度的药 膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。
理想的透皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺 激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、 与药物及材料有良好的相容性、无反应性、 起效快以及作用时间长。
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1、表面活性剂

表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤 成分相互作用，改变皮肤透过性质。 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激 性小，透过促进效果也最差，可能是由于临 界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被增溶在 胶束中而较少释放有关。 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用 后会引起红肿、干燥或粗糙化。

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三、药物透皮吸收过程
皮肤结构和生理
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1．表皮：表皮由各种形态大小不同的上皮细胞构成这些细胞 从基底层发育而成，这层细胞不断分化，由基底层向外推移 分化成棘层、粒层、透明层和角质层。

2 ．真皮：真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。皮肤附属器 （毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中还存在着丰 富的毛细血管网，透皮贴剂的主要吸收部位在真皮。 3．皮肤附属器：皮肤附属器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，为透 皮吸收的重要途径。
闭合底盘 粘性泡沫层 粘胶层 微型药库
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第二节
透皮给药制剂的研究技术
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一、影响药物透皮吸收的因素
（一）生理因素
皮肤的水合作用； 角质层的厚度； 皮肤的条件； 皮肤的结合作用与代谢作用。

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（二）剂型因素与药物的性质
1 药物剂量和药物浓度：
TDDS首选药物： 一般是剂量小、作用强的药物 半衰期短需要频繁给予的药物 常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重副作 用的药物。

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二、TDDS 的发展与特点



自1974年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨 菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有 雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔 诺酮等透皮制剂。 2002年为30亿美元，2010年该剂型市场销售额将达到 215亿美元，2015年达到315亿美元，最终形成口服、注 射和“透皮给药”制剂（黏膜）三大给药剂型“三分天 下”的市场态势。透皮释药系统药物市场增长前景非常 乐观。 透皮释药系统新药品种日益增多，目前这类药物市场大 多被心血管系统用药、止痛药、激素类药品等长效治疗 药物所占领 。 5
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四、透皮给药制剂的分类
(一)膜控释型 (二)粘胶分散型 (三)骨架扩散型 (四)微贮库型
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(一)膜控释型


膜控释型TDDS主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控 释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯 乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。
膜控释型TDDS示意图
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(二)粘胶分散型

粘胶分散型TDDS的药库层及控释层均由压敏胶组成。 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮散型TDDS示意图
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(三)骨架扩散型

药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架 中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜， 与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散 型TDDS，也可以在复合后再行分割。
2 分子大小及脂溶性
分子量大于600的物质较难通过角质层；分子量愈 大，分子体积愈大，扩散系数愈小；油水分配系 数。
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3 pH和pKa
很多药物是有机弱酸或有机弱碱，分子形式存在 时有较大的透皮透过能力，而离子型一般不易透过 角质层。
4 TDDS中药物浓度
药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩 散，TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。