中药和天然药物：
板蓝根冲剂等中药汤剂
生物药物：
2013年5月1日，美国生物公司Greffex宣布，在全球首先成功 研发H7N9禽流感疫苗。第二天，美国另一家生物公司Protein Sciences也对外宣布了H7N9疫苗研发成功的消息。
化学合成药物：
一是罗氏公司的“达菲”（奥司他韦，Oseltamivir）；
通常要得到1个合格的药物，需要从数万至数十万个先导化合物 （ lead compound ）中完成海选，研究和相关试验耗费时间在10年 或更长，花费在10亿美元左右。
计算机辅助药物设计
工艺技术路线的评价和选择
1、先进性原则 2、适应性原则 3、安全可靠性原则 4、法规适应性原则
化学制药分离工艺基本原理
路线---过程优化---工程化
药物生产工艺研究的过程
Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 4
目标 物的
目标 物的
合成路 线的工 业化生 产工艺ຫໍສະໝຸດ 制药 的设备及 车间
结构
剖析
合成
路线
路线---过程优化---工程化
化学制药技术的研究过程与内容
布洛芬
系非甾体类抗炎药，有解 热 、镇痛及抗炎作用。 用于减轻和消除扭伤、劳损、 腰部疼痛、肩周炎、滑囊炎、 肌腱及腱鞘炎、痛经、牙痛和 术后疼痛、类风湿性关节炎、 骨关节炎以及其它非类风湿性 关节疾病所致疼痛和炎症。
合成路线设计的基本要求
1.对各类、各种基本有机反应的熟悉与掌握； 2.逻辑思维能力，对各步反应的选择和排列能 运用自如； 3.在前二者基础上，上升到“艺术”高度。
药物合成路线设计的基本方法
追溯求源法(retrosynthetic analysis， 逆 合成分析法)— E.J. Corey （1990年诺贝尔化学奖获得者）1964年创
工业反应过程（宏观反应过程）——化学反应与物理 变化过程的综合，涉及流体动量传递、传热、传质
反应器的不同结构型式
（a）釜式反应器；
（c）板式塔；
（b）管式反应器；
（d）填料塔；
（e）鼓泡塔；
（g）固定床反应器；
（f）喷雾塔；
（h）流化床反应器；
实质是按传递过程的特征分类，相同结构反应 器内物料具有相同流动、混和、传质、传热等
制药工程导论
Introduction to pharmaceutical engineering
北京化工大学生命科学与技术学院
第二讲 化学制药技术与工程
现代制药工业生产的基本构成
1 2 3 化学药物与化学制药技术概述 化学药物合成及工艺基本原理 药物的生产及工艺优化 化学制药设备及车间工艺设计
4
投料量不同 反应装备和过程不同
布洛芬生产的内容及步骤
1. 确定布洛芬的合成的路线（包括选取起始的原 料和反应的条件） 2. 合成的工艺问题 （小试—中试—工业化研究） 如何获得布洛芬的最佳生产工艺条件？ 3. 设备及车间的问题 怎样实现布洛芬的生产？
路线---过程优化---工程化
布洛芬的合成路线文献报道的有几大类27条 之多，参照理想路线标准逐一进行比较和评 价，实际有工业应用前景的仅剩有限的几条。
实际工业化生产的两条路线
原子利用率 40.1%
原子利用率
77.4%
“绿色合成”
2.2 化学药物合成及工艺基本原理
合成路线设计的重要性
著名有机合成家，1965年诺贝尔化学奖 获得者 R．B．woodward(1956)说： “有机合成工作中有兴奋，有冒险，也 有挑战，其中还可能有伟大的艺术”， 作为有机合成的“艺术性”，就在于装配 复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。
• • • • 单因素平行试验优选法 多因素正交设计优选法 均匀设计优选法 单纯形优化法
2.3.2 制药工艺的小试研究内容
1.实验室研究阶段，尽快获得先导化合物 及其衍生物； 2.小量试制阶段
提出基本适合中试生产的合成路线 ①研究确定一条最佳合成工艺路线 ②用工业级原料代替化学试剂 ③原料和溶剂的回收套用 ④安全生产和环境卫生
特征。
反应器的不同结构型式
1.分批(或称间歇)式操作
一次性加入反应物料，在一定条件下，经过一 定的反应时间，达到所要求的转化率时，取出 全部物料的生产过程。 通常采用釜式反应器，且反应过程中既无物料 加入，又无物料输出，因此可视为恒容过程。 由于药品的生产规模一般较小，且品种多，生 产工艺复杂，而间歇反应器具有装置简单、操 作方便、适应性强等优点，因此在制药工业有 着广泛的应用。
无论是天然药物（植物药、抗生素、 生化药物）、合成药物和基因工程药 物，就其化学本质而言都是一些元素 组成的化学品。
药物的分类及比例 1. 中药和天然药物
中药材、中药饮品、中成药
2. 化学合成药物
65%以上
化学原料药及其制剂
3. 生物制品
抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品
目前对H7N9禽流感可能有效的药物
机械分离—非均相体系 过滤、沉降
传质分离—均相体系—有质量传递， 分为 输送分离（速度分离） 超滤、反渗透、电泳等 扩散分离（平衡分离） 蒸馏、吸收、萃取、结晶、吸附、离子交换等。
2.3 药物的生产及工艺优化
2.3.1 概述 2.3.2 制药工艺的小试研究
2.3.3 制药工艺的中试研究
药物生产工艺研究的过程
药物合成
药物设计
发现阶段
发展阶段
设计阶段
现代化学制药的技术特征
工程学
药物化学
有机化学
化学制药
化工原理
化工过程与设备
其它 相关学科
化学制药技术的研究范围
研究、设计和选用最安全、最经济和最简捷的 化学合成药物工业生产途径的一门学科； 也是研究、选用适宜的中间体和确定优质、高 产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实 现制药生产过程最优化 化学制药工程师将化学制药技术研究的成果工 程化。
化学药物的起源、发展和内涵
起源晚于天然产物的应用
发现阶段：19世纪末至20世纪30年代
局限于对已知物质的研究，发现可能的药用 价值。如从有机染料中发现磺胺类的抗菌药。
发展阶段 设计阶段
发展阶段
20世纪30~60年代
青霉素的临床取得成功，合成药物大量涌现。 Domagk 将百浪多息（Prontosil）用于治 疗细菌感染，开创了现代化学治疗的纪元。 合成了甾体药物、半合成抗生素、神经系统药 物、肿瘤治疗药物等
2.3.3制药工艺的中试研究
中试放大的作用 中试放大的研究内容 中试放大的方法 中试放大的要求
药物工艺路线须具有工业生产价值
中试放大
药物合成工艺 路线的确定 药物合成 工艺的研究
？
工业化 生产
能否进行? 还需哪些改进？
中试放大的研究内容
1.生产工艺路线的复审 2.设备材质与型式的选择
3.搅拌器形式与搅拌速度的考查
一般合成原料药的生产过程
原料
中心环节 对产品的收率和质量有决 定性的影响。
预处理
化学反应 产品分离及后处理
产品
化学制药工艺与 反应设备、车间工艺的关系
化学药品
合成工艺
反应设备
2.4.3制药反应设备
2.4.3.1 反应器基本理论 反应器的基本型式 搅拌器的基本理论、分类、各自的优缺点 2.4.3.2 间歇搅拌釜式反应器 制药工业中应用最多的反应器，其结构、 特点、应用及相关问题
连续操作管式反应器
特点： 反应物料连续加入、流 出； 反应物沿流动方向前进， τ是L 的函数 ； 物系参数（T C P）随空间 而变 稳态时，器内任一空 间处物系参数不随τ而变 优点：生产量大
2.连续式操作
向反应器中连续加入反应物料和取出产 物的生产过程。
属定态过程，反应器内参数不随时间而改变，
工艺参数在设备的任何一点不随时间而改变， 产品质量稳定，易于自动控制。 适于大规模生产。
实际反应器 与 理想反应器
平推流
逆向混合或返混程度为零
理想流动
反应器内 流体流动类型 非理想流动 全混流 返混程度最大
4.反应条件的进一步研究
5.工艺流程与操作方法的确定
6.原辅材料和中间体的质量控制
中试放大的方法：
经验放大法 凭借经验通过逐级放大来摸索反应器的特征。
相似放大法 依据相似特征数相等的原则，一般适用于物理过 程如搅拌及传热装置的放大
数学模拟放大法 建立数学模型，描述反应器的特征以放大。
中试放大的要求
• 分子对称法 具有分子对称性的化合物往往可通过两个相同 的分子经化学合成反应制得。
• 类型反应法 根据药物分子结构特点，选择典型有机反应， 进行合成。
药物合成路线的评价原则
①反应步骤尽可能少； ②每一步产率尽可能高； ③反应条件尽可能温和； ④中间及最终产物易分离纯化； ⑤起始原料尽可能价廉易得、反应时间短
设计阶段
20世纪60年代~
旧的药物研发模式的困境（大部分疾病能够 得到缓解或治愈，疑难重症的药物治疗水平 较低。) “反应停” (Thalidomide) 事件的影响。
各种相关技术的发展，以及人们对人体认识的深入和药物 靶点结构的阐明，均要求科学地进行设计—合理药物设计
药物发展各阶段的关系
药物发现
二是葛兰素史克公司的“乐感清” “依乐韦” 吸入粉雾剂（扎那米韦， ZANAMIVIR ）；三是美国BioCryst 制药公司的帕拉米韦（Paramivir）。
化学药物的定义及特点
化学药物：通过化学合成的手段来获得的 药物药效成分。
是人工合成得到的、自然界不存在的。
两组容易混淆的概念
化学药物≠西药 天然产物药物≠中药 前者是按生产制备技术来划分 后者是按各自的医药学理论来划分