• 多烯紫杉醇是来自植物的抗肿瘤新药，为 有丝分裂抑制剂。在临床上，多烯紫杉醇 作为化疗药物已经广泛用于治疗肺癌、头 颈部癌和食管癌等多种肿瘤，表明了较好 的治疗效果。其通过促进细胞微管蛋白聚 集和抑制其去多聚化而使细胞发生G2/M期 阻滞，另外该药还有促进细胞凋亡的作用， 是比较理想的放疗增敏药物。
BzHN O
A
Ph
O
OH
BC O
H OHOBzOAc
AcO O19 OH
18
HO
12 15 17
13 14
10 9 11 16 8
3 12
H
76
45 20
OHOBzOAc
O
H O
OBz OTBS
OPMP
OBz
OBn
89
11 1
3 OTBS
10 15
2
O
O
TBS
OPMP
Method A
MeO
CHO
OMe
PMBO OBn
BnO TBSO
PuCN Br
OBn
BnO TBSO
O OH
H PMBO OBn
1. AlH3 2. Me2C(OMe)2
NaOMe
BnO TBSO
O OTES
PMBO OBn
1. 0.5M HCl/THF 2. TPAP/NMO/4AMS
BnO TBSO
OBn
H
OTBS
O OPMB
MeO
H OBn
OTBS
O
OBn
OBn
OTBS MgBr2/Et2O MeO
OBn OTBS
OPMB
O OH OPMB
OBn H
OBn OTBS
O O OPMB TBS
1.DIBAL 2.(COCl)2/DMSO
1.CH3MgBr 2.(COCl)2,DMSO
OBn
OBn OTBS
紫杉醇的来源
• 紫杉又名红豆杉、赤柏松， 为紫杉科紫杉属长绿针叶 乔木，是世界珍稀濒危物 种，国家一级保护植物。 因其药用价值巨大，世界 各国将其列为“国宝”， 素有“植物黄金”之称。 目前在我国共有4个种和1 个变种，即云南红豆杉、 西藏红豆杉、东北红豆杉、 中国红豆杉和南方红豆杉 （变种）。但在我国资源 并不丰富。
O
O
H HO OH
H OO
O
RO
H OBn
AcO O OTES 1. 3M HCl/THF HO 2. TESCl/Py HO
3. TPAP/NMO 4A MS
H OO
O
AcO HO HO
O
O OTES 1. TCDI/DMAP 2. P(OMe)3
H O
AcO O
O OTES
AcO
PCC/NaOAc
紫杉醇的应用与合成
化学11班
满毅
寇建益
张栋
指导老师：沙耀武
紫杉醇是什么
• 紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然 抗肿瘤药物 ，其化学名为5β,20-环氧1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R. 3'S）-N苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 ]
O O OPMB TBS
LHDMS TMSCl
TBSOTf
OBn MeO
OBn OTBS
O O OPMB TBS
OBn
OBn OTBS
O O OPMB TMS TBS
OBn
OBn OTBS
O O OPMB TMS TBS
NBS
OBn
OBn
OTBS Br
O O OPMB TMS TBS
LHMDS MeI
OBn
OBn
1).1N,HCl,THF
OBn
OBn
Br
CHO 2).(COCl)2/DMSO Br
OTBS
O O OPMB TMS TBS
O O OPMB TMS TBS
1.SmI2/THF 2.Ac2O/Py
BnO O TBSO
DBU/Benzene 60oC
BnO O TBSO
PMBO
OAc OBn
• 从自然资源中提取药物，造福患者，本是 件治病救人的好事，但如何在药物开发和 保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今 天必须面对的现实问题。
• 完全从生物中提取是远远不够的，而且破坏 生态环境，这要求我们必须经过另外的一条 道路。
什么道路呢
？
现今可以选择的道路：
• 1.生物合成 • 2.利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，
• 1994年，中国医学科学院药 物研究所有关专家会同中国 科学院的专家，在一次保护 野生红豆杉资源专题会议上 向林业部建议我国亦应颁布 保护这种野生资源的法令。 1995年野生红豆杉被列为国 家一级保护植物，相当于 “植物中的大熊猫”，严禁 砍伐。
紫杉醇来源的最新设想
• 目前生产紫杉醇的原料主要是红豆杉树皮， 而红豆杉是世界濒危的珍稀保护物种，所以 要在地球上得到紫杉醇非常难。由于太空环 境如微重力、高真空等条件与地面环境有天 壤之别，可以将紫杉醇菌带到宇宙飞船中， 实验证明，在太空特殊环境的“洗礼”中， 紫杉醇产生菌不但能够存活，而且它的繁殖 速度可以比地面高出许多倍，这就有望彻底 解决紫杉醇来源稀有的难题。
OO H
H PMBO OBn
BnO O O TBSO
H PMBO OBn
BnO 1.DDQ/H2O/CH2Cl2 TBSO 2.PDC/CH2Cl2
O
OO H OBn
BnO O O TBSO
H O OBn
1. s-BuLi
I
BnO O O
HO
2.TBAF/THF
H HO OBn
BnO
R2SiCl2
实例
• 目前已从一棵百年红豆杉的树皮中分离、 筛选出一株紫杉醇产生量十分可观的菌种， 命名为HQD33，然后利用化学、物理等多 种方法多次诱变、优化其基因结构，再利 用生物工程的手段进行处理，最终培育构 建出在每升培养液中可产出448.52微克紫 杉醇的高产菌株。
人工半合成
• 为了保护紫杉树珍贵的资源，避免大量采 集紫杉树树皮造成资源破坏，应将目标瞄 向了利用可再生资源进行紫杉醇的生产。 百时美施贵宝公司在充分保证泰素产品质 量的前提下，1994年，他们成功地利用紫 杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初级 原料，再人工半合成生产紫杉醇。其半合 成生产方法获得了美国FDA的批准。从此， 太平洋紫杉树不再被破坏性采集，泰素的 持续生产供应也得到了保障。
• 积极寻找能合成紫杉醇或其类似的微生物， 从微生物的合成途径中定位关键酶和克隆相 关基因，将比对植物的研究有更大的意义。
3 使用生物工程法来合成
• 利用生物工程的方法大规模生产紫杉醇是 使用生物工程手段，培育、筛选出可大量 产生紫杉醇的菌株，通过对它们不断地扩 充培养，实现在培养基里“无限制地”生 产紫杉醇，而无须再去砍伐自然界已所剩 无几的红豆杉树。
B 红豆杉细胞培养
• 利用组织培养技术对红豆杉细胞培养，直接分离 得到紫杉醇，这是一条很有发展潜力的获取紫杉 醇的途径，现已有9种红豆杉植物建立了细胞悬浮 培养系统，培养技术的研究取得了很大进展。
• 细胞悬浮培养，培养基大多使用B5培养基，碳源 大多为蔗糖，果糖对紫杉醇含量的提高有一定的 作用，而半乳糖对细胞生长作用显著，高浓度蔗 糖（40g/L）能提高培养细胞紫杉醇的含量有利于 细胞生长 。
• 分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89
理化性质：
• 针状结晶（甲醇一水），熔点：213℃216℃（分解），[α]20D-49°（甲醇）。 可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三 氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶 解度仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。 与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在 脂溶性溶剂中溶解性降低。
O R2Si O
OO H OBn
TPAP/NMO/4A MS
BnO O O
BnO O O
HO HO
TiCl2/LiAlH4
O O
BnO O O PdCl2/H2O/DMF O
H RO OBn
H RO OBn
1. Na/NH3 2. TBAF/THF
HO O O HO HO
1. 2.
(ACcl23OC/CDOM)A2OP/PyHOHOAcO
药理作用
• 紫杉醇对动物移植性肿瘤B16、Lewis肿瘤、 P388和C38等癌细胞有较强抑制生长作用； 对KB细胞集落形成的抑制强度超过长春新 碱和秋水仙碱；还能使肝癌、乳腺癌、子 宫癌、白血病、淋巴癌等癌细胞自然死亡， 且癌细胞株自然死亡率随紫杉醇浓度升高 而增加。
• 它是20世纪90年代国际上抗癌药三大成就 之一。它的化学结构新颖，抗癌作用机理 独特，其适应症为转移性卵巢癌和乳腺癌， 对食道癌和肺癌等也有一定疗效，并且不 会导致外周神经病恶化，远期骨髓毒性以 及其他远期不良反应。
提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇
• 3.有机化学合成
生物合成
• 1 植物组织培养 • 植物组织培养利用植物细胞全能性，可利
用红豆杉植株嫩茎、针叶、树皮、形成层、 假种皮、胚等作为外植体进行培养 ，从而 形成大量的提取原料。目前国内外有很多 报道，取得了显著成果。
A 红豆杉组培苗的生产
• 选取红豆杉优良品种、优质器官（紫杉醇 含量）作为外植体，接种于培养基中经过 愈伤组织形成、生根、幼苗芽从形成等步 骤，在实验室可获得大量的组培苗，经过 基质移栽、练苗、检查疫后成为生产用苗， 其数量是相当巨大的。
2 微生物生产
• Stierle等从短叶红豆杉韧皮部分离到一种寄 生真菌（Taxomyces andreanae）可以在 特定的培养基中产生紫杉醇及其相关经合 物，但由于目前产量极低，还未能在生产 中得到应用。通过改变培养条件和应用重 组DNA技术，可望提高紫杉醇的产量。