血管性缺血再灌注损伤的基础与临床胡佳乐(综述),鲁守龙(审校)(解放军第四一一医院普外科,上海　200081) [摘要]　介绍了血管性缺血再灌注损伤的病理生理学基础、全身性炎症反应综合征及多器官功能障碍综合征的关系,并讨论了预防和治疗缺血再灌注损伤的进展。

[关键词]　缺血再灌注损伤;全身性炎症反应综合征;多器官功能障碍综合征[中图分类号]　R364.1 [文献标识码]　A [文章编号]　1009-0754(2003)03-0276-04 临床和实验研究发现,由于血管原因引起的缺血再灌注损伤(ischaemia reperfusion injury,IRI)能造成远隔器官(re2 mote organ)即非缺血受累区域组织器官功能的损伤。

常见的有:血管创伤或外科手术引起肢体缺血再灌注后致心、肺、血管、肝、肾、肠道、血液系统的功能遭受损伤;腹腔动脉、肠系膜上动脉、肝动脉、门静脉阻断后复流引起的肺、心血管功能损伤。

肺、心血管、肝、胃肠道是常见的受累靶器官,肺水肿、成人呼吸窘迫综合征、肝功损害和酶谱变化、肠屏障功能损害导致的“菌群易位”是IRI后常见的临床表现;心律失常、血压变化,甚至休克、肾衰、免疫功能紊乱、凝血系统障碍也不少见。

这些功能异常相互联动,严重时可发生多器官功能障碍综合征(MODS)。

因此有必要对血管性缺血再灌注损伤的基础与临床进行研究。

1　IRI的病理生理学基础 血流中断后恢复,使该血管供血区域经历缺血和再灌注二次损伤。

缺血再灌注(ischaemia reperfusion,IR)使组织黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶,后者催化黄嘌呤氧化而产生氧自由基、羟自由基、过氧化氢等。

自由基的细胞毒性通过脂过氧化反应实现,同时能氧化还原型巯基,灭活细胞色素酶,干扰膜转运蛋白,损伤核酸以致出现突变。

IRI可造成细胞内钙浓度上升,激活磷脂酶A2,该酶能消化细胞膜产生花生四烯酸,并刺激生成血小板激活因子(PAF)。

花生四烯酸是血栓素A2(TXA2)和白三烯B4(L TB4)的前体,TXA2和L TB4可激活多型核白细胞(PMN)。

PMN的激活是IRI的重要环节。

PMN也可形成氧自由基,并释放蛋白激酶。

PMN通过化学趋化反应,可聚集、移行至组织间质,使IRI 作用扩展至远隔器官,这主要是通过加强表面粘附分子CD11/CD18和CD44的表达与内皮细胞粘附而实现的。

内皮细胞内钙浓度升高,则胞内微丝微管收缩,细胞间隙加大,有利于PMN移行游出血管。

内皮细胞在自由基和PMN的作用下增强细胞间粘附分子(ICAM)表达,加强与PMN的粘附。

内皮细胞与PMN的互动作用是IRI的一种重要方式[1～3]。

细胞因子是由细胞产生的一系列低分子功能蛋白。

这些蛋白相互作用,相互调节,对内环境所起作用迅速、多能、高效。

主要有肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL21,IL22,IL26,IL28,IL210)、生长因子如转化生长因子(TGF2B)、干扰素(IFN)等。

TNF由网状内皮系统细胞如单核细胞、肺巨噬细胞、肝枯否细胞(Kupffer)在受包括IR刺激时产生。

TNF 通过结合到不同细胞上的受体而产生广泛的作用。

TNF刺激骨髓释放PMN,加强其CD12、CD18和内皮细胞ICAM表达,使二者易于粘附并产生细胞毒。

TNF可促进内皮合成PAF,使单核细胞和巨噬细胞分化,产生急性反应蛋白。

IL21与TNF的作用有较多重叠,IL26,IL28作用各有其特异性,但在炎症反应中的作用与IL21类似。

IL210是有抗炎作用的细胞因子,它能抑制TNF释放、自由基生成和ICAM的表达。

外周血中单核细胞、白细胞,肺巨噬细胞、肝枯否细胞、内皮细胞在干扰素、TNF、IL21、IL22和脂质多糖(L PS)等作用下可产生一氧化氮(NO)。

NO与自由基作用时产生的过氧化氮是一种氧化能力极强的自由基,但NO在某种浓度下却可中和自由基[4]。

2　IRI引起的器官损伤及功能变化 血管性IRI主要由两种原因引起。

一是动脉阻断后再通,如血管创伤,血管栓塞后的成形手术;二是涉及血管的手术如腹主动脉、肠系膜上动脉、肝脏、胰腺、器官移植等手术。

较常累及的靶器官是肺、肝和消化道。

2.1　肺　肺有丰富的毛细血管网,自由基可使肺血管内皮的A TP水平快速下降,肺巨噬细胞产生TNF和单核细胞化学趋化蛋白(MCP)的mRNA表达加强,内皮固缩,ICAM表达增强,这些反应使肺微循环通透性增加,导致肺动脉压升高和肺间质水肿,临床上出现非心源性肺水肿。

有报道,大血管手术后这种肺水肿的发生率可高达8%～47%。

动物实验中,下肢或肠系膜上动脉的IRI模型也能导致肺水肿,而且IRI的严重程度与肺水肿的程度呈某种相关性[5,6]。

2.2　肝　在肝门阻断和门静脉、肝移植手术中可发生IRI,严重时可并发心、肺功能衰竭。

Kupffer细胞在自由基作用下产生TNF、IL21、IL26、PAF和前列环素。

Kupffer细胞本身也能释放自由基,杀伤肝细胞。

但IL26能抑制TNF,并能促进肝细胞再生。

Kupffer细胞可使IRI作用放大,产生大量的自由基和破坏性细胞因子,经肝静脉入体循环后,又使远·672·海军医学杂志2003年9月第24卷第3期　Journal of Navy Medicine2003Sept.Vol.24,No.3隔器官发生功能损害,较多表现为肺水肿、肺内白细胞聚集和肺动脉高压[7,8]。

2.3　消化道　肠粘膜对缺血敏感,再灌注时损伤更大。

肠粘膜细胞富含黄嘌呤氧化酶,肠IRI 后,可在血浆中测到黄嘌呤氧化酶活性增加,含量升高,因而肠易受IRI ,同时它又是氧自由基的重要来源。

缺血使肠粘膜上皮A TP 耗竭,胞内钙浓度升高,肠道酸化,通透性增加。

再灌注时,自由基可破坏肠上皮细胞内骨架,使之屏障功能受损,并刺激IFN 、IL 24产生。

肠缺血再灌注在临床上十分常见,如肠梗阻、肠系膜上动脉栓塞被纠正后,以及腹主动脉、肠系膜上动脉、胰腺手术后。

肠道是人体最大的免疫器官和最大的内分泌器官,肠腔内有大量的寄生菌群,局部内毒素浓度较高,如果肠上皮屏障受损,通透性增高,内毒素及炎性介质可进入体循环。

因此肠道是MODS 的“发动机”。

但有实验发现,肠道IRI 后,在颈动脉和门静脉血中可测出TNF 、IL 21、IL 26,肠间淋巴结可培养出细菌[9,10],却不能测出内毒素。

3　IRI 与SIRS 、MODS 的关系 IRI 的过程可归纳为缺血导致能量代谢障碍,毒性代谢产物蓄积,再灌注后产生自由基,使局部毒性物质随循环扩展至全身,引起全身性的炎症反应。

当局部的炎症反应不能自限而扩展至全身并产生一系列症状时,临床上称为全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome ,SIRS )。

SIRS 由创伤、感染或IRI 等应激反应引起,可分为2个阶段:第一阶段表现为损伤局部产生炎性细胞因子,促进损伤修复;第二阶段,细胞因子进入循环,巨噬细胞、单核细胞、内皮细胞、血小板被激活,产生保护性细胞因子,对抗、中和上述破坏性细胞因子,调控炎性介质的释放及其效应,维持内环境稳定。

如损伤程度较重或原发病使调控能力下降甚至崩溃,则可引起广泛的网状内皮系统激活,致内环境失衡,表现为全身自我攻击性的细胞死亡,远隔器官功能障碍。

临床上,发生下列2项或2项以上情况可诊断为SIRS 。

①体温高于38℃或低于36℃;②心率大于90次/min ;③呼吸频率超过20次/min ,PaCO 2低于4.3kPa ;④白细胞计数高于12×109/L 或低于4×109/L 或出现10%以上的非成熟颗粒[11～13]。

大宗病例回顾分析发现,胃肠道手术后并发症和终末器官功能障碍的发生与SIRS 发生率呈正相关,量化SIRS 可以预测术后发生并发症的可能性(见图1)。

图1　IRI 与SIRS 、MODS 的关系 MODS 是指患者的内环境在没有医学干预的情况下不能维持平衡,生命功能发生序贯性障碍。

其诱因有4个“I ”,即:injury (损伤),inflammation (炎症),IRI (缺血再灌注损伤),inadequate blood flow (缺血),其病理机制为不能自限的内源性炎性介质爆发而导致的自我破坏过程。

MODS 概念的提出,使人们重视对可能受累器官的功能保护,防止发生器官功能衰竭[14,15]。

从IRI 、SIRS 和MODS 的病理生理变化中发现炎性细胞被激活,炎性介质无自限的级联放大而造成自我破坏是三者共有的基础。

IRI 达到一定程度时,临床上就可表现为SIRS ,如果SIRS 不被尽早纠正,则MODS 终将难以避免。

因此,可以认为IRI 是MODS 的诱因之一,MODS 是IRI 的严重后果,而SIRS 则是二者的中间状态。

研究SIRS 时,人们易于重视造成病理损害的因素,事实上发生SIRS 时,另一类对抗炎性反应的细胞因子与介质也同时被激活,这种反应称为代偿性抗炎反应综合征(compensatoryantiinflammatory response syndrome ,CARS )[16]。

4　预防和治疗IRI 的方法4.1　预适应　目前研究较多的是缺血预适应、热预适应、药物预适应。

使即将缺血的部位先经历较短时间的缺血,能提高组织对缺血的耐受性。

实验表明,经缺血预适应的动物对长时间的IR 有较大的耐受性,神经肌肉功能损害较小。

使动物体温升高至40.5～41.5℃15min ,然后接受后肢IR ,发现经热预适应的动物肺水肿程度明显轻于对照组,而热休克蛋白72有较大的升高。

用热休克法预适应,能改善实验鼠肝对IRI 的耐受性。

预适应使机体产生急性反应蛋白,如热休克蛋白。

热休克蛋白能维持酶蛋白的空间结构,减少自由基对细胞膜的损害;短暂的能量缺乏可使细胞的能量储备能力提高;热刺激更能减少IRI 引起的ICAM 21表达[17,18]。

4.2　控制局部损伤　IRI 时,局部微循环中凝血因子大量聚集,血细胞聚集肿胀,微循环瘀滞。

局部细胞因子、炎症介质激活释放,又加重了组织的损伤。

因此,尽早恢复血供,降低局部组织温度,应用抗凝、祛聚类药物可以减轻IRI 的程度。

高渗、高张盐水能减轻细胞肿胀,改善局部微循环。

用7.5%盐水合并6%右旋糖酐液灌注鼠下肢,能明显改善下肢和远隔器官的功能障碍[19]。

4.3　抑制自由基　在血管手术患者中,发现术前总体抗氧化能力低的患者术后SIRS 发生率高,因此提高抗氧化能力能有效改善IRI 。

禁食1d 后,鼠肝对IRI 耐受力降低,其脂氧化加强,氧自由基增加,由此认识到营养对机体抵御氧自由基损伤的重要性。