常见的肝药酶诱导剂
• Phenytoin
苯妥英
• Phenobarbitone 苯巴比妥
• Carbamazepine 卡马西平
• Rifampicin
利福平
• Griseofulvin
灰黄霉素
• Chronic alcohol intake 长期饮酒
• Smoking
吸烟
常见的肝药酶抑制剂
• Chloramphenicol • Sodium valproate • Sulphonamides • Phenylbutazone • Isoniazid • Amiodarone • Omeprazole • 口服避孕药
2. 经其它途径排泄
胃肠道与胆汁排泄 肝肠循环
肠肝循环（enterohepatic circulation)
毒物与其代谢物由胆汁进入肠道，一部分随粪便排出，一部分由 于肠液或细菌酶催化增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝 脏。毒物排泄速度减慢，毒作用持续时间延长。
Liver
Drug
经肺排泄
挥发性高的有机溶剂如乙醇等。
NADP+
• 许多药物或其他化合物可以改变肝药酶的活性， 能提高活性的药物称为“药酶诱导剂”，反之称 为“药酶抑制剂”。
• 酶诱导的结果是促进代谢，通常可降低大多数药 物的药理作用，包括诱导剂本身和一些同时应用 的药物。
• 许多药物能对肝微粒体中酶产生抑制作用，从而 使其他药物代谢减慢，导致药理活性与毒副作用 增加。
例外：治疗帕金森氏症的药物左旋多巴、人工甜味剂 天冬酰苯丙氨酸甲酯可分别经苯丙氨酸和天冬氨酸的 转运载体被吸收。
（二） 经肺吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入给药(吸入麻醉)、喷雾 给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。
毒 物
鼻
血 液
咽
胃
支
肠
气
道
管
肺泡
（三） 经皮肤吸收
3. 药物在脂肪组织中的储存
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥、地西泮。
4. 药物在骨骼组织的储存
四环素、氟喹诺酮类
（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)
血脑屏障 Blood Brain Barrier
药物渗入脑部的程度取决于其脂 溶性，一般外来化合物只有分子 量小、脂溶性高的才能穿透。
1. 药物代谢的部位
肝脏：富含生物转化酶系，主要器官
肝外部位：肺、肠、肾、脑 、肠道等
2.药物在体内转化的两个步骤：
I相反应
II相反应
药物
代谢物
结合物
（氧化、水解、还原等） （结合）
• 药物经生物转化后，其结局如下： ①灭活、毒性降低 ②极性增加 ③产生毒性代谢物
Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation)
各药间无竞争性抑制现象
主动转运 (active transport)
特点：水溶性大分子化合物的主要转运形式。 逆浓度差转运 消耗能量 需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）
易化扩散 (facilited diffusion) 特点： 顺浓度差转运 不需要能量 需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象
特殊转运 (specialized transport) 内摄作用（endocytosis） 液体毒物：吞饮作用（pinocytosis） 颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）
主要影响毒物通过细胞膜的因素
药物的脂溶性 膜面积与厚度 毒物的浓度差 局部血流量
一、吸收（absorption ）
多房室模型由一个中央室和若干个周边室相互连接而成。中央 室通常由血液与血液供应丰富、血流通畅的组织器官构成如心 脏、肝脏、肾脏、脑组织等；周边室通常指血管供应较少、血 流缓慢的组织器官如静止状态的肌肉、脂肪组织、皮肤等。
1. 一房室模型（First-order compartment model）
药物 吸收
消除
一房室模型时-量曲线
静脉给药后的药物在 血中浓度的对数与时 间成正比
静脉给药后在机体内消除过程的一室时量曲线
一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血 液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。
当毒物浓度极低时，如通常的接触剂量（即暴露剂量），毒 物的动力学过程如吸收、消除和生物转化符合一级消除动力 学（first-order kinetics）。
• 谷胱转移酶在肝、肾中都含有，肝细胞胞液含量 较多，近年来发现肝微粒体上亦有存在
四、排泄 excretion
药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌 器官排出体外的过程。
排泄途径
肾脏
胃肠道
肺脏
汗腺
乳汁
1.经尿液排泄
肾脏是排泄毒物的最重要器官，包括肾小球 的被动滤过、肾小管的重吸收和主动分泌。
药物毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量 和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情 况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果 对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以 与将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都 有很大的帮助。
药代动力学研究的数学处理现在一般用计算 机程序，如WinNonlin、PKAnalyst、Summit 和SAS，均可进行房室数、计算模型等。
一、 动力学模型 (Kinetic model)
动力学模型
经典动力学模型 Classical toxicokinetics
生理动力学模型 Physiological toxicokinetics
（一）经典动力学模型 Classical toxicokinetics
基本概念：
动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分 取决于毒物在体内的转运与/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周边室 (peripheral compartment)
1）细胞色素 P450药物代谢酶系，cytochrome P450,CYP450
是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统（故又简 称肝药酶），有许多种同工酶。
CYP2D6
家族
亚家族
酶
底物RH在细胞色素 P450药物代谢酶系的作用下， 进行如下氧化反应：
RH +O2
ROH +H2O
NADPH + H+
物 转
膜动转运(cytosis) 胞饮(pinocytosis)
运
胞吐(exocytosis)
简单扩散(simple diffusion)
被动转运
滤过(filtration)
被动转运 (passive transport)
绝大多数毒物按此方式通过生物膜
➢特点：
顺膜两侧浓度差转运 高
低
不消耗能量
不需载体，无饱和性
经唾液、汗腺排泄
铅、砷等重金属和某些生物碱等。
经乳汁、头发排泄
许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些 重金属可排泄到头发中。
第二节 毒代动力学 Toxicokinetics
以速率理论出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、 分布、代谢和排泄的动力学规律和过程。
时-量关系是毒物动力学研究的核心问题，其目的是：求出动 力学参数，阐明不同染毒频率、剂量、途径下毒物的吸收、分布和 消除特征，为毒理学实验提供依据。根据毒物时-量变化规律与毒 理学效应之间的关系，揭示毒作用机制，用于人的危险度评估。
（一）分布容积 distribution volume
体内毒物总量和血浆药物浓度之比。 Vd非体内生理空间，因此也叫表观分 布 容 积 (Apparent volume of distribution) 。
Vd
A(mg) C(mg/ L)
A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度
（二）药物（毒物）在组织中的储存
指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露 或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等， 水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。
Ⅱ相反应(phase Ⅱ biotransformation)
指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合 基团)进行化学结合的反应 (conjugation)。极性增加， 有利于从体内排出。
药物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运 至血循环的过程。 （一）经胃肠道吸收 是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自 杀。 如安眠药、有机磷农药等。 药物在胃肠道的任何部位均可被吸收，但主要是小肠，其次是 胃。
药物在胃肠道的吸收主要通过简单扩散。最大脂溶状 态和最小电离状态下才能被充分吸收。 解毒：降低毒物脂溶性，增加解离度。
> 90% but < 95% bound
Glibenclamide 格列本脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘洛尔 Sodium Valproate 丙戊酸钠
2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物、 有机酸
肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白
金属 离子
胎盘屏障 Placental barriers
大部分外来化合物透过胎 盘的机理是简单扩散，而 胚胎发育所必需的营养物 质，则通过主动转运而进 入胚胎。几乎所有的药物 都能穿透胎盘屏障。
三、生物转化 Biotransformation
药物在机体内经多种酶催化发生的化学变化并形成分解产 物的过程。多数情况其药理或毒理活性减弱，水溶性增加，排 泄加速。有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。