脏炎症
病例数
• 443例病人符合入选标准进入本研究，其中 A组162例， B组170例，C组111例。
• 16例病人脱落，脱落率为3.61%，其中A组6 例、B组4例、C组6例。
• 15例病人被剔除，剔除率为3.39%，其中A 组4例、B组6例、C组5例。
• 故共有412例病人按方案完成研究。
天晴甘美®显著改善肝功能，起效快于复方甘草酸苷
α体对11-羟基类固醇脱氢酶的抑制作用明显低于β体
反应系统包括0.5mmol/L NAD,80uL微粒体酶,144umol/L皮质醇20uL,Krebs-Henseleit缓冲液,甘草酸0.8mmol/L,总体积 0.5mL.每次实验三组之间经F检验,P<0.05;3次实验三组自身比较经F检验,P>0.05,平均值t检验, P<0.05
甘草酸粗 提混合物
甘草酸制剂的二代
β体 甘草 酸单 铵
第三代
α体 甘草 酸为 主
强力宁 甘利欣
第四代
异甘草 酸镁
甘草酸二铵 脂质复合物
天晴甘平
手性药物研究的兴起
反应停（沙利度胺）
R对映体
孕妇
缓解妊娠反应
S对映体 强致畸
最为著名的例子就 是在欧洲风行一时 的反应停事件。
Ref：异甘草酸镁药效学试验资料
用药2周、4周和停药2周的显效率
天晴甘美使用2、4周，停药2周的总有效率均高 于复方甘草酸苷
Ref：异甘草酸镁药效学试验资料
天晴甘美®不良反应少且轻微，安全性好
Ref：异甘草酸镁药效学试验资料
天晴甘美®Ⅳ期临床研究
研究时间： 2006年1月－2007年2月 参与单位： 北京地坛医院、解放军302医院、上海东方肝胆医院等40家。 入选病例： 1069例，其中药物性肝损伤437例，慢乙肝肝损伤632例。 研究设计： 开放、多中心、自身对照 研究分组： 药物性肝损伤组：天晴甘美150mg，qd，用药2周 慢乙肝肝损伤组：天晴甘美100mg，qd，用药3周
• 而β体只能抑制肝脏δ4 -5-β还原酶，不能 直接与类固醇激素的靶细胞结合； 导致： α体抗炎作用远大于β体.
Ref：李开龙 唐应忠 张建国 甘草酸与肾脏和肾脏疾病 《国外医学》泌尿系统分册2001年第21卷1期30-2
α体甘草酸对肝脏δ4 -5-β还原酶的抑制作用明 显高于复方甘草酸苷
两种甘草酸对皮质醇代谢的影响
α体甘草酸的优势
• 体内分布合理：α体肝脏分布较β体更高，更 适宜对抗肝脏炎症；α体肾脏分布低于β体， 不良反应风险更低
• 抗炎强度高：α体抗炎强度优于β体 • 不良反应风险低：α体水钠潴留风险低于β体
天晴甘美—单一构型的α体制剂
• 单一的α体甘草酸针剂，量效关系简单化 • 分布更快，起效更迅速 • 消除半衰期24小时，真正一天一次给药 • 肝脏靶向性高，抗炎效果强，真正对抗肝
研究证明，反应停 的(R)-(+)-异构体 具有镇静作用，但 反应停的(S)-()异构体却有很强的 胚胎毒素和致畸作 用。
α甘草酸 甘美
甘草酸中的一对同分异构体
β甘草酸 美能 强力宁
手性药物研究的兴起
2001年诺贝尔化学奖得主
威廉·诺尔斯 野依良治 巴里·夏普莱斯
由于他们在手性物质催化和氢化领域的贡献，如今许多 手性化合物的单一异构体可以方便的合成或者拆分出来， 这成为化学领域几十年来最重要的发现之一。
a体甘草酸肝脏靶向性高
睾丸
脂肪
天晴甘美α体
皮肤
肌肉
甘草酸苷β体
肾
小肠
胃
脾 胰
肝
心 脑
肺
0
20
40
60
80 %
研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系 《中 国药房》
α体和β体甘草酸的构效关系
• α体结构中Ｄ/Ｅ环为反式构型，不但可以抑 制肝脏δ4 -5-β还原酶；而且可直接与类固 醇激素的靶细胞结合；
细胞计数值（x104）
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1
2
3
4
5
6
时间（d）
0mg/ml 0.001mg/ml 0.01mg/ml 0.1mg/ml 1mg/ml 10/mg/ml
曾民德等 异甘草酸镁对培养肝细胞增殖影响的实验研究 肝脏2006年2月第11卷第1期
天晴甘美具有更高的LD50，安全性更高
急性毒性
灌胃 LD50(小鼠) 静注 LD50(小鼠)
18β-GL 4320mg/kg 588.8mg/kg
天晴甘美 > 8000mg/kg 684.9mg/kg
天晴甘美真正一日一次给药
清除半衰期（t1/2β ） 24小时，真正做到了一日一次给药
α体甘草酸比β体甘草酸具有更强的抗炎保肝作用
甘草酸的主要的不良反应来源
甘草酸的主要不良反应来源于对肾11-β-羟基 类固醇脱氢酶（11β-OHSD）的抑制作用
α甘草酸对肾11βＯＨＳＤ的作用很弱 临床应用α甘草酸制剂出现的不良反应率低于β甘草酸制剂
Ref: Van-Rossum TG, De-Jong FH, Hop WC, etc. Pseudo-aldosteronism' induced by intravenous glycyrrhizin treatment of chronic hepatitis C patients. J Gastroenterol Hepatol,2001,16(7):789 俞进,林康,楼宜嘉 α 甘草酸对豚鼠肾11β 羟基类固醇脱氢酶活性的影响 中国现代应用药学 2003年03期181
3、细胞毒素
• 由磷脂酶A2调控的非特异性炎症是各种肝 病共有的病理表现，临床便于检测的指标 是肝生化指标异常
• 治疗各种原因导致的肝损伤都绕不开抗炎
双重抑制磷脂酶A2 阻断炎症进展
▪ 抑制磷脂酶A2，阻断炎症反应的启动 ▪ 镁离子可阻止钙离子内流，进一步增强抑制磷脂酶
A2的作用
不同浓度异甘草酸镁作用于肝细胞 具有促肝细胞增殖的作用
天晴甘美®显著改善慢性肝病患者的肝功能
n=1069
甘美临床实验小结
• 天晴甘美改善肝功能的速度优于复方甘草 酸苷
• 用药2、4周及停药后2周的有效率均高于复 方甘草酸苷
• 随着治疗时间延长总有效率在90%以上 • 不良反应发生率低且轻微，罕见水钠潴留
反应
磷脂酶A2对细胞的破坏作用
1、胞膜溶解
2、炎症反应