• 肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2 • 靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗
1经允许复制于Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS, et al. Nature: 2013; 499(7457) 214-218,copyright 2013 2Chen DS et R 2012
Approved (US): advanced melanoma after previous therapy Phase III multiple tumors (HNSCC, NSCLC, melanoma, bladder, gastric/GE)
Phase II multiple tumors (pancreatic, CRC, RCC, prostate, CNS)
Phase I
抗PD-L1 检查点抑制剂临床研发（实 体瘤）
Antibody
Molecule
Development Stage
MEDI4736
Engineered
(durvalumab) human IgG1
MPDL3280A (atezolizumab )
Engineered human IgG1
C
PD-
1
PD-L1
Cancer cell
Slide 3
Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annual Meeting
肿瘤药物的发展策略
新单药
后线治疗
二线治疗 一线治疗
新联合化疗
辅助/新辅助
多西他赛 疗效恒定
BSC 厄罗 多西他赛 替尼
Shepherd 4.6
多西他赛 75 mg/m2 IV
Q3W n=290
直至疾病 进展或不 可耐受的 毒性反应
主要研究终点：OS
次要研究终点： - ORRb - PFSb - 安全性 - 根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估 - 生活质量 (LCSS)
分层因素： - 既往是否接受维持治疗 - 接受全身治疗的次数 (二线 vs 三线)
#LBA 109
CheckMate 057（NCT01673867
• IIIB/IV期非鳞NSCLC
）试验设计Nivolumab
• 可获取肿瘤标本用于PD-L1检测
3 mg/kg IV Q2W
• ECOG PS 0-1
随机
n=292
• 既往1次含铂双药治疗失败
1:1
• 允许既往接受维持治疗a
• 允许ALK易位或EGFR突变已知的患者 既往接受TKI治疗 N=582
晚期肺癌免疫 治疗
浙江大学附属第一医院
肿瘤内科
徐农
最佳武 器
多 样
精 确
持 久
肿瘤免疫治疗方式
Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine
IL-2 IFN IL-15 IL-21 Active immunotherapy
Adoptive cell transfer immunotherapy
Dendriti c cell
T cell
T-cell migration
T cell
Cancer cell
MH
TC
C
R
Dendriti c cell
B7 CD 28
B7 CTLA4
T cell
Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.
T cell
TC
MH
R
CD40
CD137
OX40
CTLA-4
PD-1
T cell cloning
TCR or CAR genetic engineering
癌症抵御 免疫
调 节
抑 制
检查 点
CTLA-4 和 PD-1/L1 检查点阻断
Priming phase (lymph node)
Effector phase (peripheral tissue)
2000
月
7.5月 1年生存率 37%
Hanna 2004
8.3 月 1年生存率 29.7%
Shepherd 4.7 6.7
2003
月月
多西他赛 培美曲 多西他赛+
+雷莫芦单 赛
nintedani
抗
b
7.9 月
Garon 2014
Reck 2014
9.1 月
10.5 月
9.7 月 （非鳞
癌）
7.9 月（＜9月 PD）
Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010
抗PD-1 检查点抑制剂临床研发（实体 瘤）
Antibody
Molecule
Nivolumab
Fully human IgG4
Pembrolizuma Humanized
b
IgG4
Pidilizumab AMP-224
肺癌的免疫治疗
N=22 20 52 134 26 23 81 227 91 57 121 13 63 214 11 394 219 20 49 181 231 76 88 35 335 179 121 1000
100
不同肿瘤的体细胞突变频率1
10
1
0.1
0.01
C→T C→A C→G T→C T→A T→G
10.9 月 12.6月
体突变发生率 (/Mb)
横纹肌肿瘤 尤因肉瘤
甲状腺肿瘤 AML
成神经管细胞瘤 类癌
神经胶质瘤 前列腺癌 CLL
低分级胶质瘤 乳腺癌 胰腺巢癌
多形性成 胶质细胞瘤
宫颈癌 DLBCL 头颈部肿瘤 结直肠癌 食管腺癌
胃癌 膀胱癌 肺腺癌 肺鳞癌 黑色素瘤
MSB0010718
C
Fully human IgG1
(avelumab)
Phase III multiple tumors (NSCLC, HNSCC) Phase III multiple tumors (NSCLC, bladder, RCC, TNBC)
Phase III (NSCLC)
二线治疗(非鳞癌)晚期肺癌
Humanized IgG1
Fc-PD-L2 fusion protein
Development Stage
Approved (US): advanced melanoma after previous therapy, advanced squamous NSCLC after CT Phase III multiple tumors (NSCLC, melanoma, RCC, HNSCC, GBM, gastric)