多发性骨髓瘤 肾透明细胞癌
肾乳头状癌 卵巢癌
多形性成 胶质细胞瘤
宫颈癌 DLBCL 头颈部肿瘤 结直肠癌 食管腺癌
胃癌 膀胱癌 肺腺癌 肺鳞癌 黑色素瘤
肺癌的免疫治疗
N=22 20 52 134 26 23 81 227 91 57 121 13 63 214 11 394 219 20 49 181 231 76 88 35 335 179 121 1000
晚期肺癌免疫治疗
浙江大学附属第一医院 肿瘤内科 徐农
2020/2/26
1
2020/2/26
最佳武器
多样 精确 持久
2
Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine
IL-2 IFN IL-15 IL-21 Active immunotherapy
Adoptive cell transfer immunotherapy
Phase I
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11
抗PD-L1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）
Antibody
MEDI4736 (durvalumab)
MPDL3280A (atezolizumab)
MSB0010718C (avelumab)
Molecule
Development Stage
Engineered human IgG1
Humanized IgG4 Humanized IgG1 Fc-PD-Lelopment Stage
Approved (US): advanced melanoma after previous therapy, advanced squamous NSCLC after CT Phase III multiple tumors (NSCLC, melanoma, RCC, HNSCC, GBM, gastric)
Dendritic cell
T cell
T-cell migration
Effector phase (peripheral tissue)
T cell
Cancer cell
MHC
TCR
Dendritic cell
B7
CD28
B7
CTLA-4
Ribas A2.02N0E/2n/g2l6J Med. 2012;366:2517-2519.
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Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010
10
抗PD-1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）
Antibody Nivolumab
Pembrolizumab Pidilizumab AMP-224
Molecule Fully human IgG4
T cell
T cell
TCR
MHC
PD-1 PD-L1
Cancer cell
5
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6
Slide 3
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7
Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annual Meeting
新单药 后线治疗
肿瘤药物的发展策略
二线治疗 一线治疗
肿瘤免疫治疗方式
CD40
OX40
CD137
CTLA-4
PD-1
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T cell cloning
TCR or CAR
genetic engineering
3
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癌症抵御免疫
调节 抑制 检查点
4
CTLA-4 和 PD-1/L1 检查点阻断
Priming phase (lymph node)
Phase III multiple tumors (NSCLC, HNSCC)
Engineered human IgG1
Phase III multiple tumors (NSCLC, bladder, RCC, TNBC)
Fully human IgG1
Phase III (NSCLC)
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9.1 月
10.5 月
9.7 月 （非鳞癌）
7.9 月（＜9月PD） 10.3 月（腺癌）
培美曲赛 多西他赛+ nintedanib
7.9 月
10.9 月 12.6月
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9
体突变发生率 (/Mb)
横纹肌肿瘤 尤因肉瘤
甲状腺肿瘤 AML
成神经管细胞瘤 类癌
神经胶质瘤 前列腺癌 CLL
低分级胶质瘤 乳腺癌 胰腺癌
新联合化疗
辅助/新辅助
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8
多西他赛 疗效恒定
Shepherd 2000 Hanna 2004
Shepherd 2003 Garon 2014
Reck 2014
BSC 4.6 月
4.7 月
厄罗替 多西他赛 尼
7.5月 1年生存率 37%
8.3 月 1年生存率 29.7%
6.7 月
多西他赛 +雷莫芦单抗
12
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二线治疗(非鳞癌)晚期肺癌
#LBA 109
CheckMate 057（NCT01673867）试验设计
• IIIB/IV期非鳞NSCLC • 可获取肿瘤标本用于PD-L1检测 • ECOG PS 0-1 • 既往1次含铂双药治疗失败 • 允许既往接受维持治疗a • 允许ALK易位或EGFR突变已知的患者
Approved (US): advanced melanoma after previous therapy Phase III multiple tumors (HNSCC, NSCLC, melanoma, bladder, gastric/GE)
Phase II multiple tumors (pancreatic, CRC, RCC, prostate, CNS)
既往接受TKI治疗 N=582
• 主要研究终点：OS
• 次要研究终点：
- ORRb
- PFSb
- 安全性
- 根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估
100
不同肿瘤的体细胞突变频率1
10
1
0.1
0.01
C→T C→A C→G T→C T→A T→G
• 肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2 • 靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗
1经允许复制于Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS, et al. Nature: 2013; 499(7457) 214-218,copyright 2013 2Chen DS et R 2012