glucan synthesis pneumocandins echinocandins
eg caspofungin卡珀芬净
eg fluconazole
Lanosterol
羊毛甾醇
Ergosterol
麦角固醇
K+ Mg 2+
chitin synthesis几丁质 Nikkomycins三国霉素 protein synthesis azasordarins
lanosterol
ergosterol
K+ Mg 2+
chitin synthesis nikkomycins protein synthesis azasordarins
6
polyenes
eg amphotericin B eg amphotericin B
Pneumocandin A0:杀肺囊虫菌素 Trichomycin:曲古霉素; Mico-nazole:米康唑; Clotri-mazole:克霉唑; Ketoco-nazole:酮康唑; Itraco-nazole:伊曲康唑; Griseofulvin:灰黄霉素; Pyrrolnitrin:硝吡咯菌素; : ; Siccanin:干蠕孢菌素; Micafungin:米卡芬净; Anidulafungin:阿尼芬净; Natamycin:那他霉素,(又称游 霉素,匹马菌素)
OH
OH
11
第8章 抗真菌抗生素/第二节 多烯类抗真菌抗生素 多烯类抗生素的生源——乙酸和丙酸 乙酸和丙酸 多烯类抗生素的生源
Amphotericin B
12
第8章 抗真菌抗生素/第二节 多烯类抗真菌抗生素
多烯类 抗生素 的生物 合成
13
第8章 抗真菌抗生素/第三节 其他抗真菌抗生素
概述
其他重要的抗真菌抗生素如下表所列:
HO O H O CH3 H3C H CH3 CH3
干蠕孢菌素(左 干蠕孢菌素 左) (Siccanin) 杀肺囊虫菌素 (下) 下 (Pneumocandin A0)
H3C
OH
HO
OH
NH O H2N HN HO NH OH HO OH HO N O O O O N OH O HN
NH O CH3 H3C CH3
Allylamines(烯丙胺类); amphotericin B:两性霉素B ; terbinafine:特比萘芬; Azole(pyrrole):吡咯; fluconazole:氟康唑; echinocandins:棘白菌素 Caspofungin:卡珀芬净; nikkomycin:三国霉素; azasordarins: Nystatin:制霉菌素; Pimaricin:匹马菌素;
O HO H3C HO H3C CH3 O O OH OH OH OH OH O OH
O HO H3C HO H3C CH3 O O OH OH OH OH OH OH O
O
CH3 OH NH2
COOH
OH
O CH3 OH NH2
COOH
OH
O HO
O
CH3 OH NH2
H3C O
O
OH
O
COOH
O
S. Nodosus 七 两性霉素B 注射, 烯 (amphotericin 片剂 B) S. hachijoensis 软膏 曲古霉素 (trichomycin)
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第8章 抗真菌抗生素/第二节 多烯类抗真菌抗生素 主要多烯类抗生素的化学结构
多烯类抗生素 的结构特点是在大 环内酯环上有3~7 个共轭双键(以共 轭双键的多少而命 名为×烯)以及多 个羟基和甲基.右 图上:制霉菌素, 中:两性霉素B, 下:匹马菌素(又 称游霉素,那他霉 素 (Natamycin)).
7
第8章 抗真菌抗生素/第二节 多烯类抗真菌抗生素 概述
多烯类抗生素(Polyene antibiotics)又称多烯大环内 多烯类抗生素 又称多烯大环内 酯类抗生素(Polyene macrolides), 能与真菌细胞膜 酯类抗生素 , 中的麦角固醇(Ergosterol)结合而破坏细胞膜的功能 , 结合而破坏细胞膜的功能, 中的麦角固醇 结合而破坏细胞膜的功能 具有杀菌效果. 具有杀菌效果. 多烯类抗生素口服不吸收,其中只有两性霉素B静 多烯类抗生素口服不吸收,其中只有两性霉素 静 脉滴注用于治疗内脏真菌病, 脉滴注用于治疗内脏真菌病 , 其余外用治疗皮肤和 外阴真菌病或口服治疗消化道真菌感染. 外阴真菌病或口服治疗消化道真菌感染. 多烯类抗生素全身给药的毒副作用较多, 特别是 多烯类抗生素全身给药的毒副作用较多 , 容易产生肾毒性(发生率 发生率50%以上, 约15%需要进行 以上, 容易产生肾毒性 发生率 以上 需要进行 透析治疗),故用药期间要严格监护. 透析治疗 ,故用药期间要严格监护. 两性霉素的脂质体制剂可以大幅度降低肾毒性. 两性霉素的脂质体制剂可以大幅度降低肾毒性.
HO H3C H2N
O NH O HN O H N O N
OH CH3
N O
NH
OH
O
第8章 抗真菌抗生素/第三节 其他抗真菌抗生素
卡珀芬净(Caspofungin, MK-0991)醋酸盐的化学结构 卡珀芬净 醋酸盐的化学结构 菌 治 棘 病 疗 白 . 难 菌 治 素 的 的 侵 半 入 合 性 成 曲 衍 霉 生 病 物 和 , 念 用 珠 于
eg 5-flucytosine eg 5-flucytosine
squalenes azoles
eg fluconazole eg fluconazole
glucan synthesis pneumocandins echinocandins
eg caspofungin eg caspofungin
* p < 0.05 vs Ampho B *
0
Ampho B AmBisome Walsh et al, N Engl J Med, 1999
9
第8章 抗真菌抗生素/第二节 多烯类抗真菌抗生素 常用的多烯类抗真菌抗生素 类 通用名 别 四 制霉菌素 烯 (nystatin) 匹马菌素 (pimaricin) 产生菌 Streptomyces noursei S. Natalensis 剂型 片剂, 软膏 软膏 副作用 皮肤粘膜眼综合征 皮肤刺激性,局部发红, 肿胀,接触性皮炎等皮 肤症状. 肾障碍,皮肤粘膜眼综 合征,中毒性表皮坏死, 过敏. 过敏
Pneumocandins:杀肺囊虫菌素 : Echinocandins:棘白菌素 : Caspofungin:
5
polyenes
eg amphotericin B
第8章 抗真菌抗生素/第一节 抗真菌抗生素概述 抗真菌抗生素的作用机制 (sqalenes;角沙烯;lanosterol:羊毛甾醇; ergosterol:麦角甾醇; glucan:葡聚糖;
8
第8章 抗真菌抗生素/第二节 多烯类抗真菌抗生素
两性霉素B脂质体制剂 两性霉素 脂质体制剂AmBisome与普通制剂 脂质体制剂 与普通制剂 Ampho B的肾毒性比较 的肾毒性比较
40
% of patients with serum Creatinine (肌氨酸酐) 20 > 2 times baseline
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第8章 抗真菌抗生素/第三节 其他抗真菌抗生素
米卡芬净(Micafungin, FK-463)的化学结构 米卡芬净 的化学结构
HO OH O N H N O O HO O HO OH O HO H3C
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米卡芬净 (Micafungin, FK-463) 由棘白菌素半 合成得到,用 于念珠菌和曲 HO3S 霉感染.
O CH3
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第8章 抗真菌抗生素/第三节 其他抗真菌抗生素
棘白菌素B 棘白菌素 (Echinocandin B) 的化学结构
H3C OH HO NH HO H3C HN HO NH OH HO OH N O O O O N OH O HN O CH3 OH
NH O
H3C
由Glarea lozoyensis发酵生产,真菌细胞壁成分β-(1,3)D-葡聚糖合成酶抑制剂,对各种曲霉有杀菌作用,开 发用于临床的是它的半合成衍生物.
4
第8章 抗真菌抗生素/第一节 抗真菌抗生素概述
抗真菌抗生素的作用机制
acetyl-Co-A Allylamines烯丙基胺
类
nucleic acid synthesis nucleosides
eg 5-flucytosine
squalenes角鲨烷 azoles
eg terbinafine特比萘芬
chitin:甲壳素,几丁质,聚乙酰氨基葡萄糖,壳多糖;Pneumocandin:杀肺囊虫菌素; 杀肺囊虫菌素; 杀肺囊虫菌素
素B (Echinocandin B) ) 棘白菌
acetyl-Co-A allylamines
eg terbinafine eg terbinafine
nucleic acid synthesis nucleosides
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第8章 抗真菌抗生素/第三节 其他抗真菌抗生素 灰黄霉素和硝吡咯菌素的化学结构
Cl H3C O O O
O CH3
H N
Cl
O O CH3 H CH3
NO2 Cl
硝吡咯菌素(Pyrroin)
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第8章 抗真菌抗生素/第三节 其他抗真菌抗生素
干蠕孢菌素和杀肺囊虫菌素的化学结构 干蠕孢菌素和杀肺囊虫菌素的化学结构
通用名 产生菌 Penicillium 灰黄霉素 (Griseofulvin) griseofulvum, P. Raistrickii等 Pseudomonas 硝吡咯菌素 (Pyrrolnitrin) pyrrocinia Helminthosporium 干蠕孢菌素 (Siccanin) siccans 剂型 适应症 副作用 片剂 丝状真菌引起的皮肤 中毒性表皮坏死综 白癣,黄癣和盘癣病 合征,红斑狼疮样 症状,肝功能障碍 软膏 汗疱状白癣,斑状小 过敏症状 水泡性白癣,顽癣 同上 软膏, 皮肤炎,红斑,瘙 液剂 痒,灼热,湿疹加 重 米卡芬净* 注射 念珠菌(包括抗唑类 嗜中性白细胞减少, 由Aspergillus (Micafungin) nidulans产生的棘 药物的白色念珠菌) 过敏样症状 卡珀芬净* 白菌素B 和曲霉感染 (Caspofungin) (Echinocandin B) 阿尼芬净* 半合成 (Anidulafungin) *上世纪90年代以来发现的棘白菌素(Echinocandins)类抗真菌新抗生素,作 用机制为阻断真菌细胞壁主要成分β-1,3-葡聚糖的合成.