×蛋白C/蛋白S
× Xa × IIa
纤维蛋白原
抑制肝脏合成II、VII、 IX、 X、 蛋白C 蛋白S
• •
•
•
•
纤维蛋白
•
起效慢，治疗窗窄 存在众多食物和药物之间 的相互作用 需频繁监测INR 需调整剂量，依从性差 出血并发症 治疗初期血栓风险
Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237 Kakkar AK, et al. Am Heart J 2012;163:13-19 e1. Hostaseologie 2011; 31: 237–242
新型口服抗凝药物：单靶点（II a or Xa）
口服直接Xa因子抑制剂
利伐沙班 （Rivaroxaban）
阿哌沙班 （Apixaban）
TF/VIIa
X
IX
IXa VIIIa
Va Xa
口服IIa因子抑制剂
达比加群
II
（Dabigatran）
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Senger, S., et al. (2016). "New Target-Specific Oral Anticoagulants and Intracranial Bleeding: Management and Outcome in a Single-Center Case Series." World Neurosurg 88: 132-139.
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性
戊糖（磺达肝癸钠） 平均分子量1728 只有抗Xa活性
华法林抗凝机制
内源性凝血途径
XIIa
XIa
外源性凝血途径
× VIIa 组织因子
• 通过拮抗VK 间接作用 • 多靶点抑制凝血因子
× IXa
神经重症面临的问题
• 抗凝药物相关性脑出血 • 抗凝药物的逆转
肝素类药物
• 普通肝素 • 1mg硫酸鱼精蛋白/100U肝素的，最大单剂剂量为50mg
• 低分子肝素 • 鱼精蛋白缓慢静脉注射，持续10min
• 磺达肝葵钠 • 活化凝血酶原复合物（aPCC）
华法林
• 监测：PT-INR • 逆转：
只有抗Xa活性
• 水蛭素类：水蛭素 比伐卢丁 阿加曲班
只有抗IIa活性
• 华法林：
抑制肝脏 II VII IX X 因子合成
• 直接Xa因子抑制剂 ：
利伐沙斑
阿哌沙班
依度沙班
• 直接IIa因子抑制剂
达比加群
希美加群
抗凝药的发展：从多靶点向单靶点转化
单靶点抗凝药 凝血因子直接抑制剂
多靶点抗凝药 香豆素类，肝素类
PC aPC PS FVIIIa,FVa
Antithrom bin
H eparin sulphate proteoglycan
Throm bin,FXa,FXIa,FIXa
Tissue factor pathw ay inhibitor
TF-FVIIa, FXa
Platelet aggregation
凝血途径
内 激肽酶————激肽酶原
组织损伤
外
源↓
↑
↓
源
性 Ⅻ 异物表面 Ⅻa
组织因子TF Ⅲ 性
凝
↓
↓Ca++
凝
血
Ⅺ Ca++ Ⅺa
Ⅶ -TF
血
途
↓
Ⅹ
↓ Ca++
途
径
Ⅸ Ⅷ，Ca++ Ⅸa → ← Ⅶa-TF
径
APTT
Ⅹa ← AT-3
PT
共
ⅤCa++pl ↓ 凝血酶原
↓ 凝血酶
同 TT，Fib 途
IIa因子作用复杂 抑制IIa因子可干扰体内多种生理过程
抗凝
激活蛋白C 凝血酶调节蛋白 生成前列环素
IIa
炎症
促凝
初级凝血 激活血小板 激活因子I 、V、 VIII、XI 反馈性激活凝血 稳定血凝块
细胞增殖
PAF = 血小板激活因子; PDGF =血小板衍化生长因子; PMN =多形核白细胞; TGF =转化生长因子.
血凝块形成
GPIIb/IIIa 血小板聚集
抗血小板药物
抗血小板药物作用靶点
抗血小板药物
• 血栓素 A2 抑制剂
– 阿司匹林 (ASA)
• ADP-受体拮抗剂
– 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛
• 糖蛋白 (GP) IIb/IIIa 阻滞剂
– abciximab, eptifibatide, tirofiban
普通肝素 1930s
低分子肝素 VKA
1980s
1940s
Xa+IIa （1：1 ratio）
依赖AT
II,VII,IX,X (Protein C,S)
Xa+IIa (Xa＞IIa) 依赖AT
口服IIa 静脉间接Xa 抑制剂
抑制剂 2004
2002
IIa Xa,依赖AT
口服Xa 抑制剂 2008
Xa
➢ 血常规、凝血四项未见异常
➢ 急症在全麻下行双侧脑室体外引流术
入院情况
血小板相关检查
➢ 术后多次行TEG检查 ➢ 术后第8天行SINOCLOT检查：PLT function=4（>1.0）
80.00% 70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00%
花生四烯酸环氧酶/脂氧酶途径
阿司匹林抗栓/抗炎作用机制示意图
神经重症面临的问题
• 抗血小板药物相关性脑出血 • 抗血小板药物相关性颅脑外伤
问题思考？
• 抗PLT药物的相关检测
• 血小板聚集功能 • TEG • SONOCLOT全血检测
• 保守治疗患者是否需要输注PLT • 手术治疗患者输注PLT是否有效
Figure 1 |The structure and function ofhealthy endothelium . a |Endothelialcells are connected by tight,adherens,and gap
血栓的形成 －血小板粘附与聚集
血小板
凝血系统活化
• 生化反应 • 可溶性纤维蛋白原转变为不溶性
PATCH试验
历时6年的第一个研究血小板输注对抗血小板相关性脑出血治疗作用 的多中心、随机、对照（RCT）试验PATCH试验于2016年6月在《柳叶 刀》上公布了研究结果 血小板输注不仅不能起到治疗作用，而且还会增加致残和致死率， 不推荐应用血小板输注治疗，文中分析血小板无效的原因可能为：
输注血小板后增加了血栓形成事件的发生 输注血小板后导致了一些促炎症反应 输注血小板后抑制了自身新生血小板的产生 输注血小板的含量不足以对抗抗血小板药的作用
纤维蛋白 • 作用
– 加固血小板团块 – 迅速扩展血栓体积
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血栓的形成－凝血系统与血栓延展
血栓的形成－血小板提供凝血平台
肝素类药物间接、多靶点抗凝
内源性凝血途径 XII
XI
肝素
抗凝血酶III
IX VIII
普通肝素 低分子肝素
X V
II
外源性凝血途径
组织 VII 因子
磺达肝癸钠
纤维蛋白原
Clinical pharmacology & Therapeutics .2013; 93(1): 68–77
纤维蛋白
普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 IIa 活性 与抗凝血酶III结合间接抗凝
脑出血后逆转抗血小板药物的指南
2016年2月由美国神经重症协会/美国重症协会联合发布了脑出血后逆转抗凝药物作用的指南： 1. 颅内出血或怀疑颅内出血者推荐停用抗血小板药物。 2. 对于不准备手术的患者，不推荐输注血小板，不用考虑血小板抑制剂的类型、血小板功能检 测的结果、出血量和神经系统查体（弱推荐，低级证据）。 3. 对于准备手术的阿司匹林或ADP抑制剂相关性脑出血患者，推荐输注血小板（弱推荐，低级 证据） （1）输注血小板以前推荐检测血小板功能（强推荐，中级证据） （2）如果无法检测血小板功能，可以考虑经验性输注血小板（弱推荐，低级证据） （3）实验室检查发现血小板功能正常或血小板抵抗者，不推荐输注血小板（强推荐，中级证 据） 4. 对于适合血小板输注的患者，推荐初始剂量为一个治疗量。再次输注血小板之前推荐进行血 小板功能检查，再次输注血小板的指征为血小板功能试验持续异常和/或继续出血（弱推荐， 中级证据） 5. 对阿司匹林或ADP受体抑制剂相关性脑出血，推荐给予单剂量去氨加压素（0.4ug/kg IV）。 如果必要，推荐给予去氨加压素联合血小板输注（弱推荐，低级证据）
➢ 纤维蛋白溶解系统
血栓形成的主要参与者
Extracellular
VN
MMP
FN
VN
Sm ooth mmusactrlei正x 常内皮细胞有强烈抑栓作用
cells
b
Antithrom botic
Prothrom botic
Prostacyclin
NO
Throm bin Throm bom odulin
思考
➢ 口服抗PLT药物脑出血患者手术时机 的把握
➢ TEG可用于评判阿司匹林和波立维的 起效程度
➢ SINOCLOT可全面评估目前患者的 凝血状态