胰岛素受体学说与Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗班级：02基础医学 姓名：李洋 指导教师：薛丽香【摘 要】Ⅱ型糖尿病的病理特点为胰岛素分泌和胰岛素抵抗减少所致的胰岛素相对不足。

在遗传的基础上，由于胰岛素受体数减少、受体与胰岛素结合力下降以及胰岛β细胞对葡萄糖刺激的应激能力减弱等原因，发生胰岛素分泌迟缓、高峰后移、胰岛素抵抗，致使胰岛素不能正常发挥生理效应。

虽然胰岛素的量正常或偏高，但仍不能满足维持正常代谢的需要，发生胰岛素相对不足，使血糖升高，导致糖尿病。

【关键词】Ⅱ型糖尿病 ; 胰岛素抵抗; 胰岛素受体Ⅱmellitus is characterized by inadequate insulin secretion and insulin resistance (IR) , 【Abstract】Type diabeteswhich induce the relative insufficient . On the base of heredity, insulin resistance happens because of the decrease of number of insulin receptors, the capacity of combination between insulin and its receptor, and the response of β-cells in islets of pancreas to glucose. Then it induces that retardation of insulin secretion, influence of function of insulin, increase the concentration of glucose in blood, and cause diabetes mellitus at last.【Key words】type 2 diabetes mellitus; insulin resistance; insulin receptors胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病发病机制的两个主要环节。

引起胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗的病理机制主要有以下几点：（1）胰岛素受体学说；（2）葡萄糖受体学说；（3）双激素学说；（4）神经肽学说[1]。

本文主要围绕胰岛素受体学说来阐明胰岛素抵抗的机理。

一、胰岛素受体学说对胰岛素敏感的组织细胞（如脂肪细胞，肌肉细胞，肝细胞）其细胞膜上都有数目众多的胰岛素受体。

胰岛素必须与受体结合才能发挥其生理学效应，即结合后使细胞周围的葡萄糖输送进入到细胞中被组织利用。

受体的数目和与胰岛素的亲和力同胰岛素的生物学效应有直接关系。

在同等血浆胰岛素水平时，胰岛素受体数目越多或亲和力越强，胰岛素作用能力越强。

反之，组织对胰岛素不敏感，即组织细胞对胰岛素有抵抗。

Ⅱ型糖尿病，由于遗传缺陷，使病人细胞膜上胰岛素受体数目减少或数目虽不少，但有缺陷，结合力减弱。

表现为受体与胰岛素结合只约为常人的40%，以致胰岛素不能充分发挥其正常的生理效应。

肥胖型糖尿病人，由于脂肪增多，体内胰岛素受体数目显著减少，产生胰岛素抵抗，影响胰岛素的生物效应。

而饮食过多、高胰岛素血症，会加重胰岛负担，形成恶性循环，最后导致胰岛素相对不足的糖尿病。

近年来研究表明，Ⅱ型糖尿病在发病机理上，不仅存在外周胰岛素受体障碍或缺陷，还存在着受体前缺陷和受体后缺陷[1,2]。

受体前缺陷是指糖尿病患者的胰岛细胞较正常减少50%以上，其胰岛β细胞储备功能减低，或存在胰岛素结构缺陷，或胰岛素抗体形成。

而受体后缺陷则指由于遗传因素使靶细胞内酶系统异常，影响胰岛素对细胞内物质代谢的调节，降低胰岛素的生物效应。

以上环节无论是受体本身或受体前、受体后障碍都可影响胰岛素作用的发挥，进而导致糖尿病的发生，其具体机制详述如下。

二、与胰岛素受体相关的Ⅱ型糖尿病的病因（一）遗传因素Ⅱ型糖尿病遗传因素与Ⅰ型糖尿病不同，不存在HLA单性的优势（即与人类白细胞抗原无关），但有明显的家族史，其父母糖尿病患病率达85%，直系三代连续有糖尿病家史者46%，子女中患隐性糖尿病者达53%[3]。

由此可见有较高的遗传倾向。

目前多认为Ⅱ型糖尿病的遗传是常染色体隐性遗传，可能是多基因的，具有不同的外显性。

偶尔Ⅱ型糖尿病发生于儿童或青壮年，这类家族的糖尿病遗传基因可能是显性基因遗传。

迄今为止人们已发现有不同种族的至少10个基因与NIDDM关联，即这些基因的改变可致糖尿病。

为弄清该病发生的分子病因和发病机制，需要对各个相关遗传因子进行详细的分析和鉴定。

（1）胰岛素基因：位于11号染色体短臂1区5带，由3个外显子与2个内含子组成，外显子Ⅱ为编码A链、连接肽和C肽的结构，外显子III为编码C肽和B链的结构基因。

全世界已发现了5个位点的基因改变，共涉及了30个家系。

（２）胰岛素受体基因：胰岛素受体的功能缺陷是糖尿病患者产生胰岛素抵抗的主要原因。

在胰岛素抵抗的综合症的患者中，学者们发现胰岛素受体等位基因有一个或两个基因发生了不同形式的突变，影响了受体的生物合成和生化性质。

胰岛素受体基因位于人体第19号染色体短臂远端P13.3-P13.2区带，长约120Kb,由22个外显子和21个内含子组成。

外显子1-11含90Kb,为编码受体α亚单位的基因；外显子12-22含30Kb，为编码受体β亚单位的基因。

（二）肥胖因素1．随年龄的增加，人体的主要组成部分—肌肉和脂肪的比例也在改变。

从25-75岁，筋肉组织逐渐减少，由占人体的47%减少到36%；而脂肪组织则逐渐增多，由20%增加到36%[2]。

脂肪增多，使靶细胞膜上胰岛素受体减少，加上靶细胞内也有受体的缺陷，导致机体对胰岛素不敏感或胰岛素抵抗的形成，使血糖明显升高[4]。

2. 肥胖时，脂肪细胞膜上的胰岛素受体与胰岛素的亲和力降低，受体对胰岛素的结合减弱，需分泌更多的胰岛素才能满足需要。

故肥胖的糖尿病人是胰岛素浓度无论空腹还是进食后或葡萄糖刺激后，均较正常人高，但是糖耐量偏低[5]。

3. 肥胖时，脂肪组织对胰岛素较不敏感，葡萄糖进入脂肪细胞时需更多的胰岛素，于是脂肪越多，对胰岛素的要求越高，胰岛β细胞的负担也越重。

由于胰岛素靶细胞的胰岛素受体后缺陷，体内糖的利用率降低，更增加了胰岛β细胞负担[6，7，8]。

以上情况对胰岛β细胞产生长期的过强刺激，使有糖尿病易感者的胰岛细胞失去补偿能力，产生糖尿病。

三、Ⅱ型糖尿病患者可以通过以下三个水平表现其胰岛素的抵抗性：（一）胰岛素受体前水平可见于以下情况：1．前胰岛素基因异常：已发现前胰岛素有6处突变，α和β链的3处突变造成与受体结合障碍，其它突变是前胰岛素的加工和处理障碍，其结果是形成高前胰岛素血症，以及一定程度上的葡萄糖内环境的损害，并随年龄和体重的增加出现胰岛素的产生和需要的失衡；2．胰岛素基因突变产生结构异常的胰岛素，使胰岛素生物活性下降或丧失，成为变异胰岛素。

例如Chicago胰岛素(Phe→LeuB25)，Los Angeles胰岛素(Phe→SerB24)等等；3．内源性或外源性胰岛素抗体形成，干扰胰岛素与受体正常结合。

后者常见于注射纯度低的动物胰岛素时，抗体形成的高峰时期是注射胰岛素后3-4个月；4．胰岛素降解加速，生物学效应降低；5．药物（IFN-γ,TNF-α）及胰岛素拮抗激素过多，后者常见于多种急慢性疾病[7]。

（二）胰岛素受体水平1．胰岛素受体是一跨膜的大分子糖蛋白，有两个α亚基和β亚基组成。

胰岛素与细胞α亚基特异性结合后受体发生构型改变，导致插于细胞内β亚基的酪氨酸激酶活化，这是胰岛素发挥其作用的细胞内修饰的第一步[9，10]。

胰岛素受体基因突变可通过多种方式影响受体的功能：（1）受体生物合成率下降，数量减少 ；（2）受体向细胞膜插入过程异常 ；（3）受体与胰岛素亲和性下降 ；（4）酪氨酸激酶活性降低：这是由于胰岛素受体酪氨酸激酶域的基因exon17为酪氨酸激酶ATP的结合区，因此影响胰岛素受体与ATP结合及下游信号传递，发生胰岛素抵抗，β细胞分泌能力下降，表现胰岛素分泌的异常 ；（5）受体降解加速 ；（6）受体再利用障碍。

最近在胰岛素受体基因敲除鼠中发现，纯合突变鼠（InsR-/-）宫内发育正常，但出生后因极度的胰岛素抵抗，多在一周内死亡；而杂合突变鼠（InsR+/-）表型正常，并无明显的胰岛素信号转导缺陷[11]。

肝特异性胰岛素受体敲除鼠可致严重的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量减退及对外源性胰岛素抵抗。

2．胰岛素受体自身抗体的产生可阻断其与胰岛素结合，而不能产生生物学效应。

3．肥胖尤其是内脏肥胖可伴随insulin受体的减少，因此在对胰岛素抵抗的饮食治疗中，要点在于控制总热量的摄入,使膳食中的糖、脂肪及蛋白质比例保持平衡,提高可溶性纤维素及维生素的含量, 减少单糖及食盐的摄入[12，13]。

（三）胰岛素受体后水平胰岛素与其受体的α亚基结合，β亚基酪氨酸激酶活化后，进而使胰岛素敏感组织细胞内的胰岛素受体底物（IRS）磷酸化，从而诱发一系列生化改变[14]。

胞浆内或细胞内是否发生磷酸化和去磷酸化，取决于靶组织的特性和不同的关键酶。

胰岛素促进各组织的葡萄糖转运及交接，肝和肌肉的糖原合成，糖异生和糖原分解的一致。

这些过程中胰岛素需依赖葡萄糖转运体(glucose transporter, GLUT)及许多关键酶如葡萄糖激酶，糖原合成酶，磷酸果糖激酶，丙酮酸激酶和丙酮酸脱氢酶等的活性。

近年来, GLUT4 和葡萄糖激酶在胰岛素抵抗中的作用得到深入的研究。

GLUT4 转运葡萄糖依赖于胰岛素，后者激活 GLUT4 并促进其由细胞内微粒体向细胞膜转位，从而促进葡萄糖转入胞内。

已发现肥胖症和Ⅱ型糖尿病患者的脂肪细胞内GLUT4基因表达降低，TNF-α表达增多，致使脂肪分解增加，游离的脂肪酸（free fatty acid, FFA）浓度增高，通过脂肪酸-葡萄糖循环，相互影响糖和脂肪的代谢，导致胰岛素作用减弱和胰岛素抵抗[4，15，16]。

因此，在运动治疗中，适度的体力活动可增加能量消耗,促进GLUT的作用和葡萄糖的利用,增强胰岛素的效应。

同时，可应用双胍类药物。

该药并不直接刺激胰岛素分泌,而主要通过抑制肝脏的糖异生,降低肝糖输出以及促进骨骼肌、脂肪等外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善机体的胰岛素敏感性。

同时，各种关键酶活化障碍也与此有关，如：葡萄糖激酶是葡萄糖代谢过程中的第一个关键酶，催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖，特异地表达在肝脏和β细胞中。

因此葡萄糖激酶活化障碍可导致肝脏的胰岛素抵抗以及β细胞葡萄糖不敏感从而导致胰岛素分泌障碍。