提供共刺激信号而促进CD8+T细胞合成IL-2，促使自 身增强并分化为效应CTL，因而无需Th细胞的辅助。 3.2.2 Th细胞依赖性. CD8+T细胞作用的靶细胞一般 仅低表达或不表达共刺激分子，而有赖于APC及CD4+T 细胞协同激活初始CD8+T细胞。如病毒抗原、肿瘤抗 原、同种异体MHC抗原从宿主细胞表面脱落，以可溶 性抗原形式被APC摄取并在细胞内分别与MHCⅠ或 MHCⅡ类分子结合为复合物，再表达于APC表面，同时 提呈给CD4+T细胞和CD8+T细胞。若此T细胞是CD4+的 记忆T-细胞，其对共刺激信号要求阈值较低，它们与 APC作用后易被激活并产生分泌IL-2，从而辅助邻近 的CD8+T细胞活化增殖分化；若CD4+T细胞是巳活化的 效应T细胞，其所表达的CD40L可与APC表面的CD40结 合而使APC表达B-7和4-IBBL等共刺激分子增加至足以 达到CD8+T细胞激活所需的水平，使之产生IL-2引起 自身增殖分化。
，在Ca2+存在下，穿孔素插入靶细胞膜并发生多聚化， 即在靶细胞上形成管状结构，可致靶细胞外Na+、水分 子内流而改变细胞渗透压而最终引起细胞溶解。同时 这种胞膜通道也有利于颗粒酶、TNF等细胞毒介质进入 靶细胞并导致靶细胞死亡。其二是Fas/FasL途径。 Fas(CD95)属肿瘤坏死因子受体超家族成员，可表达于 活化的T/B细胞、NK-细胞、单核细胞、成纤维细胞、 胸腺细胞等表面。FasL(CD178)是前者的配体，属肿 瘤坏死因子家族成员，主要分布于T-细胞表面。激活 的CTL表面迅速表达FasL并与靶细胞表面的Fas结合， 通过激活细胞内的Caspase( Cysteine aspartic acid specific protease，天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解 酶)系统而导致靶细胞死亡。 4.2 CD4+Th1介导的细胞免疫效应 某些胞内寄生的病原体(结核杆菌、麻风杆菌)可 在Mφ 吞噬小体内生长并可逃避特异性抗体和CTL的攻
CD8)分子胞质段尾部相聚，激活胞质段尾部的酪氨酸 激酶，促使含酪氨酸的蛋白激酶磷酸化，启动激酶活 化的级联反应，最终通过激活转录因子而启动细胞因 子及其受体等基因的转录及其产物的合成。 T-细胞活化的第二信号中，最重要的是T-细胞表 面的CD28和APC表面的相应配体B7-1和B7-2的相互作 用。由CD28/B7分子对所启动的第二信号可增强细胞 因子基因表达(如增强IL-2基因转录并稳定其mRNA， 从而促进IL-2的合成；若缺乏共刺激信号，可导致 IL-2合成受阻，则抗原刺激非但不能激活特异性T-细 胞，反而会导致T-细胞失能)。
初始Th细胞 效应 TD抗原 + 辅佐细胞 辅助 辅助 活化Th细胞 辅助 TI抗原 感应阶段 初始B细胞
CTL Th1
靶细胞 细胞免疫 淋巴因子
前体Th1，CTL
浆细胞 增殖分化阶段
免疫球蛋白
体液免疫
效应阶段
免疫应答基本过程
第二节 T-细胞介导的免疫应答 1. T-细胞特异性识别抗原 外源性抗原可在局部或通过淋巴细液和血液转运 至淋巴组织，被该部位的抗原提呈细胞摄取、加工处 理，并以抗原肽-MHCⅡ类分子复合物形式表达于APC 表面，供特异性CD4+Th细胞识别。内源性抗原被宿主 细胞加工处理，以抗原肽-MHCⅠ类分子复合物形式表 达于细胞表面，供特异性CD8+T细胞识别。
3. 体液免疫应答的一般规律 3.1 个体发育中免疫球蛋白产生的规律. 人类个体发 育中，体内首先生成IgM类免疫球蛋白；其在胚胎晚期 已能由胎儿自身合成；新生儿约第3个月开始合成IgG ；第4-6个月出现IgA。
3.2 初次应答和再次应答பைடு நூலகம்规律. 特定抗原初次刺 激机体所引发的免疫应答称为初次免疫应答。在初次 免疫应答晚期，随着抗原被清除，多数效应T细胞和 浆细胞均发生死亡；同时抗体浓度逐渐下降。但是应 答过程中所形成的记忆性T、B细胞具有长寿命而得以 保存，一旦再次遭遇相同抗原刺激，记忆性淋巴细胞 可迅速高效特异性地产生应答，此即再次免疫应答。 初次应答主要产 生IgM(后期可产生 IgG)，且所产生的抗 IgG 体总量及其与抗原的 IgM 亲和力均较低。„ 再次应答主要产 生IgG类抗体，其总 量及与抗原亲和力均 较高且均一。„
2.免疫应答一般规律 2.1 免疫应答的物质基础和场所 免疫细胞在中枢免疫器官中经历阳性和阴性选择， 获得MHC限制性识别能力，并清除自身反应性细胞克 隆或使其失能；成熟的淋巴细胞则可迁移至外周淋巴 器官。外周淋巴器官是发生免疫应答的主要场所 。在外周淋巴器官中，免疫细胞间发生极为复杂的相 互作用的协作。这就是免疫应答的物质基础。 2.2 免疫应答的基本过程 通常可将免疫应答过程划分为三个密切相关且不 可分割的连续过程，即感应阶段、增殖分化阶段和效 应阶段。在感应阶段，抗原被APC摄取，加工处理； T/B细胞通过TCR/BCR特异性识别抗原肽；在增殖分化 阶段 ，T/B细胞特异性识别抗原，产生激活的第一信 号；而T/B细胞与APC表面多种粘附分子间的相互作用， 提供了T-细胞激活的信号(共刺激信号)。在效应阶段， 免疫效应细胞和分子共同发挥作用，清除非己抗原异 物或诱导机体产生免疫耐受，从而维持机体正常生理 状态，或引起免疫相关性疾病。
第三节 B细胞介导的免疫应答
在B 细胞应答中，浆细胞所产生的抗体是主要的 效应分子，所以称之为体液免疫。B细胞应答过程随刺 激机体的抗原种类不同而异，即TD抗原刺激的依赖Th2 细胞的应答和TI抗原刺激的非依赖Th细胞的应答。 1. B细胞特异性识别抗原 1.1 B细胞识别TI抗原. 细菌多糖、多聚鞭毛蛋白、 脂多糖等属于胸腺非依赖性抗原(TI抗原)。其主要特 征是不易降解，能激活初始B细胞而无需Th细胞的辅助。 TI-1抗原称为B细胞丝裂原(如Lps)。成熟或未成 熟的B细胞均可被TI-1抗原激活。 TI-2抗原多为细菌细胞壁与荚膜成分，具有高度 重复的结构。与TI-1不同的是TI-2仅激活成熟的B细胞。 1.2 B细胞识别TD抗原. BCR识别抗原有着与TCR不同 的特点；其一是BCR不仅能识别蛋白质抗原，也能识别 肽、核酸、多聚糖、脂类和小分子化学物质；其二是
3. T-细胞增殖分化 激活的T-细胞迅速进入细胞周期，通过有丝分裂 而大量增殖，并分化为效应T-细胞，然后离开淋巴器 官随血循环到达外源性抗原入侵部位；同时部分活化 的T-细胞可分化为长寿命记忆性T-细胞，在再次免疫
应答中起重要作用。 3.1 CD4+T细胞的增殖分化 初始CD4+T细胞被激活后会增殖分化为Th0细胞。 Th0细胞具有分化为Th1或Th2细胞的潜能，局部微环 境中存在的细胞因子种类是控制Th0细胞分化的关键 因素，如IL-2可促进Th0细胞分化为Th1细胞，而IL-4 可促进Th0细胞分化为Th2细胞。Th0细胞的分化方向 决定机体免疫应答类型：Th1主要介导细胞免疫应答 ；Th2主要介导体液免疫应答。 3.2 CD8+T细胞的增殖分化 激活初始CD8+T细胞比之CD4+T细胞需要更强的共 刺激信号。根据共刺激信号的来源不同，初始CD8+T 细胞的激活主要有两种方式： 3.2.1 Th细胞非依赖性. 初始CD8+T细胞的TCR识别 感染了病毒的DC(树突状细胞)表面抗原肽-MHC分子复 合物，同时感染病毒的DC高表达共刺激分子，可直接
4. T-细胞介导的效应 4.1 CTL介导的细胞毒效应. CTL可高效特异性杀伤靶 细胞而不损伤周围组织。CTL作用可分为三个阶段： ①效应-靶细胞结合。效应CTL所表达的粘附分子 (LAF-1、CD2等)水平比静止T-细胞高数倍，可有效结 合表达有低水平相应受体(ICAM、LFA-3等)的靶细胞。 ②CTL的极化。CTL的TCR与靶细胞表面肽-MHCⅠ类分 子复合物特异性结合后，TCR及共受体向靶细胞接触部 位聚集，导致CTL内亚显微结构极化，即细胞骨架系统 (肌动蛋白、微管)、高尔基体及胞质颗粒等均向效应靶细胞接触部位重新排列和分布，从而保证CTL分泌的 非特异性效应分子选择性作用于所接触的特定靶细胞。 ③致死攻击。CTL主要通过两条途径杀伤靶细胞(需 Ca2+存在)；其一是穿孔素-颗粒酶途径。穿孔素可由 NK-细胞和CTL产生。穿孔素通常存在于静止CTL胞内的 电子致密胞质颗粒中，当CTL活化后可诱使脱颗粒反应
第六章
免疫应答
授课要点：熟悉免疫应答的一般规律； 了解细胞介导的免疫应答效应及意义。
第一节 免疫应答概述 1.基本概念 免疫应答是指机体免疫系统接受抗原刺激后，淋巴 细胞特异性识别抗原并发生活化、增殖、分化或失能、 凋亡，进而发挥生物学效应的全过程。免疫应答的基本 生物学意义是保护机体免受抗原性异物侵袭。在正常生 理状况下，机体对“非己”抗原产生正应答，对自身抗 原产生负应答(耐受)，这种生理性应答是免疫保护；在 异常情况下，机体对“非己”抗原可能产生过高和过低 应答或负应答；前一种可引起超敏反应，后者则可引发 免疫功能低下或缺失，从而导致严重微生物感染或肿瘤 发生。这种病理性免疫应答是免疫损伤。
2. T-细胞活化的信号要求 在T-细胞被激活和发 生增殖分化的过程中需要 两个信号，即TCR与抗原 肽-MHC复合物特异性结合 提供了T-细胞活化的第一 信号；而APC与T-细胞表面 多种粘附分子(共刺激分子 )的相互作用则为T-细胞活 化提供了第二信号；这就 是淋巴细胞激活的双信号。 TCR与抗原肽-MHC复合 物特异性结合，引起TCR交 联并启动抗原识别信号， 导致CD3和共受体(CD4或
击提。针对此类胞内寄生病原体，Th1细胞可通过活化 Mφ 及释放各种活性因子而攻击病原体。Th1细胞表面 CD40L与Mφ 表面CD40结合，向后者提供致敏信号而将 其激活。活化的Mφ 通过不同机制杀伤胞内寄生病原体， 如产生NO和超氧阴离子；促进溶酶体与吞噬体融合； 合成并释放各种抗菌肽和蛋白酶等。Th1亦可产生IL-2 等细胞因子，促进Th1细胞、CTL等增殖，，放大免疫 效应；也可产生淋巴毒素和TNF-2而活化中性粒细胞， 促进其杀伤病原体的作用。 5. T-细胞效应的生物学意义 T-细胞效应的生物学意义主要表现在：①抗感染 作用—主要针对胞内感染的病原体；②抗肿瘤作用— 主要是CTL的特异性杀伤作用；促进Mφ 、NK细胞的 ADCC效应；分泌细胞因子而直接或间接杀伤肿瘤细胞 ；③免疫损伤作用—T细胞效应可参与Ⅳ型超敏反应、 移植排斥反应、某些自身免疫病的发生和发展。