生化与分子生物学进展(基础)
细胞分化的分子机制
显微手术和基因组学揭开了发育控制之迷… … 基因克隆和测序展现出其分子机理… …
本章内容：
• 细胞分化的基本概念 • 细胞分化与干细胞、肿瘤细胞 • 参与细胞分化的信号转导通路 • 基因表达与组织形成 • 特异性蛋白基因表达的发育阶段性 • 基因表达的调控机制（非编码小RNA分子调控） • 影响细胞分化的因素 • 细胞分化异常与疾病
本期事件： 活跃的RNA和蛋白质合成 有丝分裂所需蛋白，微管蛋白合成 线粒体复制
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M期：有丝分裂期
持续时间一般为1h
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G0期
——指分裂后相对稳定的一段时期,也称静止期(resting or quiescent phase).
所谓G0期不包括在细胞周期之内。细胞在适宜刺激 下能被触发从静止状态进人增殖周期，G1期细胞在 一定条件下也可退入G0期。
终端分化细胞：细胞永远脱离细胞周期丧失分裂能 力。如神经细胞、心肌细胞等。
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细胞周期的特点
单向性：细胞周期只沿 G1 → S → G2 → M 方向推 进，不能逆行。
阶段性：细胞可因某种原因在某时相停滞，当条件 适宜时，细胞又可重新活跃到下一时期。
检查点：增殖细胞在分裂过程中，为了保证 DNA 复 制和染色体分配质量，细胞内存在监控机制 — 检测 点。各时相交叉处存在检查点（ check point ）， 只有通过检查点的检查，细胞才能进入下一个时相。
研究进展
转分化技术（Transdifferentiation）
转分化技术源自于iPS技术，同样是通过转录因子的导入，成体终末细胞可以转化为其 他类型的细胞。如将成纤维细胞转分化为功能性的神经元、心肌细胞、胰岛细胞等。该技 术的优势在于，可以直接将细胞转分化为目标细胞或目标细胞的干细胞，避免先经过iPS再 进行分化的复杂阶段。是目前干细胞研究的热点。
4）稳定性：一般情况，分化一旦确立，分化状态稳定 5）可逆性：特殊情况，已分化细胞逆转到未分化状态或转分化
相关概念：
细胞增殖（cell proliferation ）
指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖， 使遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。
增殖与分化紧密相连
分化必然伴随着分裂，但分裂的细胞不一定就分化； 分化程度越高，分裂能力也就越差
全能细胞
胚囊细胞
In vivo
胚囊内层细胞
胚胎是早期生命吗？ 人类胚胎从何时起
享有人的尊严？
原胚细胞 多能干细胞
In vitro
一、细胞分化
（cell differentiation ）
同一来源的细胞逐渐产生出形态结构、功能特征 各不相同的细胞类群的过程。
(人体约有200种不同的分化细胞)
结果：在空间上细胞产生差异，在时间上同一细胞 与其从前的状态有所不同。
本质：基因组选择性表达（时间、空间），通过不同 基因表达的开或关，产生标志性蛋白质
细胞分化特点
1 ）全能性：分化潜能随个体发育进程逐渐“缩窄”： 全能 多能 单能 功能，是细胞分化的一般规律
2 ）选择性：基因选择性表达，出现不同的表型时空性
①时间上：细胞在不同的发育阶段有不同的形态和功能变化 如骨髓内造血干细胞的发生过程
②空间上：子细胞因所处位置不同，其形态和功能也不一样 如外胚层来源细胞可发育成表皮细胞或神经细胞
3 ）适应性：分化与分裂状态和速度相适应
分化建立在分裂基础上：分化必然伴随着分裂，但分裂不一定分化； 分化程度越高，分裂能力越差
再分化：去分化的细胞在适当条件下重新进入有序生长和分 化状态的过程。再分化是再生的基础。
转分化（transdifferentiation）
一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞的现象。如：
水母横纹肌细胞可形成神经细胞、平滑肌细胞、上皮细胞，甚至可形成刺细胞； 人的成纤维细胞或上皮细胞诱导分化成神经元细胞； 分化程度低的神经干细胞也可形成骨髓细胞和淋巴样细胞。
间期
M 期：mitotic phase, 有丝分裂期
间期(interphase)：指上一次有丝分 裂的终了到本次有丝分裂的开始的时间 间隔
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间期之一：G1期- DNA 合成前期
——从上一次有丝分裂完成到本次DNA复制之前的过程。 持续时间一般为6-l2h。
本期事件： 有mRNA和蛋白的合成 积累能量和原料，为DNA复制作准备 DNA复制所需酶和蛋白的基因开始表达
微环境影响：细胞外信号、条件也能决定细胞化的常见方式
倍增：未分化的干细胞产生新的未分化干细胞
重构（reprogramming）：不改变基因序列的情况下， 通过表观遗传修饰如DNA甲基化来改变细胞命运的过程
➢ 去分化：分化的细胞逆转恢复到全能性状态（未分化状态）的过程。 （dedifferentiation ） ➢ 转分化：从一种分化细胞转化为另一种分化细胞的过程。 （Transdifferentiation）
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间期之二： S期-DNA 合成期
持续时间一般为6-8h 本期事件： DNA含量增加一倍（ S期DNA的复制极其准确，每
一段DNA只复制一次） 细胞由二倍体变为四倍体 染色质拓扑结构改变 组蛋白合成
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间期之三： G2期-DNA 合成后期
——从DNA复制完成到有丝分裂开始的时间区间。 持续时间一般为3-4h
细胞增殖分化异常从本质上讲是基因的调控 异常。
相关概念：
细胞周期（cell cycle）
-细胞从一次分裂结束到下一次分裂终了的过程或间隔时间。
G1 期：first gap phase, DNA 合成前期
S 期：synthetic phase, DNA 合成期 G2 期：second gap phase, DNA 合成后期
近年来的研究表明，G0期细胞并不“静止”，而是 进行着极为复杂的生化反应.
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人体细胞分类 （根据细胞增殖状态）
周期性细胞：能连续按 G1 → S → G2 → M 四个阶 段循环进行分裂，如表皮细胞、骨髓干细胞、生殖 细胞。
G0 细胞：这种细胞暂时脱离细胞周期，不进行增殖， 但在适当刺激后可返回细胞周期，进行细胞增殖。 如肝细胞、肾细胞。