后，在膜内的水介质中解离成离子型，以 离子型起作用。 • 故药物应有适宜的解离度
四、药物立体结构对药效的影响
• 药物结构中官能团的距离对药效的影响 • 几何异构 • 光学异构 • 构象异构
1.药物结构中官能团的距离对药效的影响
2.几何异构
• 产生
– 由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋 转受到限制。
• 工艺研究的根本原则是：以最小的消耗， 获得最大的效益，但产生最少的污染。
药品质量和质量标准
• 新药研究和开发过程中，药物的质量是衡 量药物品质的一个重要标准。评定药物质 量主要须考虑以下两个方面： 1．药物的疗效和毒副作用2．药物的纯度
• 各个国家为确保药物质量，均制订了各自 的药品质量标准
知识产权和专利
新药研究和开发的过程
• 药物的研究和开发大致可以分为两个阶段：研究和 开发。这两个阶段在技术研究方面有很多的重叠， 但仍各有侧重。研究阶段强调学术和技术意义，开 发阶段则强调市场价值和经济意义。
• 新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分子， 也称为新化学实体并通过研究，使其尽可能成为上 市药物；
• 药物或拟似天然的底物产生效应 • 或拮抗天然的底物减弱、取消后者的活性
一、药物作用的生物靶点
• 定义：与药物结合 的受体生物大分子 现通称为药物作 用的生物靶点
靶点的种类
• 受体 •酶 • 离子通道 • 核酸
– 存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内
已发现的药物靶点
• 总数近450个
– 不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点
3. 以离子通道为靶点
• 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断 运动、传输信息，构成了生命过程的重要 组成部分
• 离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出 细胞的量，进而调节相应的生理功能
• 用于疾病的治疗
4. 以核酸为靶点
• 肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达 失调和细胞无限增殖所引起的
• 可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义 技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增 殖
HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亚型
2. 以酶为靶点
• 酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和 调控剂
• 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶 促反应产物的浓度而发挥其药理作用
酶抑制剂
• 在现有的治疗药物中占有很重要的地位 • 目前世界上销售量最大的20个药物中有近
一半为酶抑制剂
如果你从未听说过立普 妥或者它与辉瑞公司之间的 关系，这可以理解。
立普妥 与
万艾可
2004年销售额
101亿美元
25亿美元 万艾可 立普妥
请看辉瑞公司怎样使降 血脂药立普妥成为有史 以来最畅销的药品
西立伐他汀
• 2001年 西立伐他汀（Cerivastatin）在美国市 场被收回。过去的市场调查发现，服用西立 伐他汀的患者中已经报道有52位死亡，大部 分死于横纹肌溶解和并发症肾衰竭。如果患 者混合服用苯氧酸制剂（吉非贝齐）等则危 险几率上升。
分子的确定和选择，靶分子的优化，先导 化合物的发现和先导化合物的优化。
靶分子的确定和选择
• 靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作， • 影响靶分子确定的因素很多，主要有用于治疗的
疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。 • 近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的
发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆 和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。
• 新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使其 成为可上市的药物。
现代新药开发，一条漫长的通路
充分研究
100-300患 者研究(II期)
探索研究
临床数据 分析
注册
大量候选
药物的合 健康志愿者研 成
究I期
候选药物测试310,000患者 (III期)
制剂开发
发现
项目组 与计划
化合物 合成
筛选
候选化 合物
动物 安全 性研
究 早期 案例 性研
究
100 开发方法
R&D之路，谁能走到最后？
数以百万计筛选药物
临床前药理学
临床前安全性 临床药理学与安全性
研究
开发
1 -2 产品
0
想法
I期
II期
5
11 - 15 Years
III期
10
15
药物
新药的研究
• 新药的研究实际上是新药发现的过程。 • 通常新药的发现分为四个主要的阶段：靶
• 为两部分：前期开发、后期开发。
前期开发
• 工业化制备及工艺研究 • 临床前的药物评价 • 向药品评审部门提出申请 • 选择性的I期临床研究和早期的II期临床研
究
后期开发
• 后期开发研究的主要内容是新药的临床研究 • 通常在我国临床研究分I-Ⅲ期，各期研究所解决
的问题不同。
– I期临床研究是在健康志愿者身上进行的临床试验，主 要是进行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中 的药代动力学研究，而不对其疗效进行评价。
• 先导化合物的优化是在确定先导化合物后所展开 的进一步研究，
• 对于先导化合物，不仅要求其具有亲和性，一定 的活性和选择性，还应该具有较好的生物利用度、 化学稳定性以及对代谢的稳定性，
• 开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获 得药效最佳、副作用最少的新化学实体。
新药的开发阶段
• 新药的开发阶段是居于新药的发现研究和 市场化之间的重要过程。
靶分子的优化
• 靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后， 对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结合 强度以及所产生的功能等进行的研究。
• 通过研究要弄清楚酶(或受体)和配基结合后产生 功能的强度和持续时间，以及激动剂和拮抗剂之 间的活性差别。
• 靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量 筛选。
– 洛沙坦、依普沙坦
• 治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂
– 丁丙诺啡、布托啡诺
• 中枢镇痛的阿片受体激动剂
– 阿芬他尼
• a-受体激动剂
受体的亚型及新受体
• 降低药物毒副作用作出了很大的贡献 • 肾上腺能受体α1、α2、βl、β2、β3亚型 • 多巴胺受体Dl、D2、D3、D4、D5亚型 • 阿片受体μ、κ、σ、δ、ε亚型 • 组胺受体H1、H2、H3亚型 • 5-羟色胺受体5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
新药设计与开发概述
• 新药的概念 • 新药研究和开发的过程、特点
新药的概念
• 新药是指未曾在中国境内上市销售的药品；对于 已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适 应症的药品，规定按照新药申请进行申报。
• 在药物化学中，第一次用作药物的新的化学实体 （New Chemical Entity）（ NCE ）
• 专利权是由国家专利行政部门，依据专利法的规 定，对符合授权条件的专利申请的申请人，授予 一种实施其发明创造的专有权。
• 我国专利法规定有三种专利：发明专利、实用新 型专利和外观设计专利。
• 规定发明专利权的保护期限为20年，实用新型专 利权和外观设计专利权的保护期限为10年，均自 申请日起计算。
新药研发的描述
“这就相当于雇用数千名艺术系的学生， 对其工作进行了数十年的资助，希望有朝一 日其中能够有人画出一幅蒙娜丽莎”。
“平均每个工作日要花掉1100万美元，药物 研发真像在烧钱”
的确，药物研究可能是全球商业领域中效 率最低下的。药物研究项目 96% 都以失败而 告终。可见成功的机率实在微乎其微。
– Ⅱ期临床研究是在病人身上进行的临床试验，主要是 确定试验药品的药效学作用性。
– Ⅲ期临床研究是通过随机、双盲对照试验的方法，扩 大新药的药效研究的临床试验。
新药研究和开发中的 几个关键性问题
• 药物合成及工艺研究 • 药品质量和质量标准 • 知识产权和专利 • 药物的命名
药物合成及工艺研究
• 新药研究和开发中，化学合成工作是重要 的内容之一。在新药的发现初期，必须设 计合适的合成路线来合成化合物以供药理 学筛选，在药物进入临床前和临床研究阶 段时，需要提供实验用样品，同时还必须 进行工艺研究和工艺优化，为工业化大生 产做好过渡准备。
先导化合物的寻找和发现
• 先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活 性的化合物，可进一步优化而得到供临床应用的药物。
• 先导化合物的寻找和发现是在对靶分子研究和认识的基础 上开展的工作。在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有 较高亲和力，且能产生较高活性和选择性的先导化合物。
先导化合物的优化
– 该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密 切相关
药物的药效学时相
• 依赖于药物的特定的化学结构
– 空间互补性 – 结合点的化学键合
三、理化性质对药效的影响
• 决定药物活性的因素之一是其到达作用部 位的浓度
– 必须通过生物膜转运 – 通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定
• 对非特异性结构药物，其活性主要受理化 性质的影响
– 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物， 是先导化合物的深入和发展
– 系列设计
先导化合物
• 先导化合物是通过各种途径或方法得到的 具有一些生物活性的化合物，可进一步优 化而得到供临床应用的药物。
第二节 新药开发的基本途径与方法
The Approach and Methods in Drug Research
新药设计的研究方法
• 先导化合物的发现（Lead Generation）
– 寻求新的先导化合物（Lead Compound） – 类型衍生化
• 先导化合物优化（Lead Optimization）