基因外显率 0.2
58
骨形成蛋白受体（BMPR)2
突变见于：
▪ 50% 的 家族性肺动脉高压
▪ 30% 的 散发性肺动脉高压 ▪ 8% 的 食欲抑制药物相关性肺动脉高压
53
45
未受影响 携带者
20 15 19
受累
35
19
UK family 04
Courtesy of Richard C. Trembath
中。
25
血管增殖性肺动脉高压病人的丛状病变
(VEGF) 从状病变的免疫染色 Courtesy of Norbert Voelkel
26
严重肺动脉高压的血管增殖紊乱
正常人 内皮细胞
27
IPAH患者 内皮细胞
三维血管造影术揭示广泛的血管重构和无序血管网络的发展
Before
21 days after
成骨作用, 软骨形成 细胞生长 细胞分化
37
BMPR-1
BMPR-ii
BMP P
SMAD
基因表达
38
SMAD = Small Mothers Against Decapentaplegic homolog
肺动脉高压: 病理生理学、遗传学 和 分子生物学
Ghazwan Butrous MB ChB PhD FESC FRSA
英国肯特大学心肺疾病学教授 国际肺循环研究院执行主任 英国辉瑞研发中心首席科学顾问
1
肺动脉高压:病理生理学、遗传学和分子生物学
肺循环 肺血管疾病（ PVD）的定义 PVD的病理生理学 遗传学 右心室（RV）的功能 结论
VEGF 是PDGF（血小板衍生生长因 子家族）的亚家族
▪ 在血管发生的过程中， VEGF是重要
的信号蛋白。
▪ VEGF (A-E)亚型 (VEGF-A 曾叫做VEGF)
VEGF-A 被表明可以刺激内皮细胞的 有丝分裂和细胞迁移。
肥大细胞和巨核细胞均分泌VEGF VEGF和VEGFR2均表达在丛状病变
5
血管分级
6
无肌性
部分肌性
肌性
分级
7
M A
肌性动脉管腔
感受器和效应器
通过血管调节因子和生长因子的释放
I
传递压力和血流的变化。
8
肺动脉高压发病过程
9
肺动脉高压发病过程
疾病进程
血管张力增高
血管重塑
肺血管疾病
肺血管阻力增高
肺动脉高压
10
内皮功能
内皮素-1 血管紧张素 II 5-羟色胺
血管收缩
一氧化氮(NO) 前列环素( PGI2) 心钠素( ANP ) 肾上腺髓质素
2
肺内循环
肺循环 为肺泡管和肺泡提供营养，
实现机体与外界环境的气体交换。 肺是接受全部心输出量的唯一脏器。
支气管血管 来源于体循环，接
受<3% 心输出量。为呼吸性细支气 管分支以上的部分提供营养。
3
人体循环系统
肺是接受全部心输出量的 唯一脏器 血管分支与气道伴行
4
Non MusPcaurlatirally血M管u分sc级ulaMr uscular
三维血管造影术揭示 广泛的血管重构和无 序血管网络的发展
60 mg/kg MCT
对照
肺切除大鼠
28
early capillary loss 7 days after MCT
21-day rat
White et al Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 293: L583-L590, 2007
损伤
遗传学 敏感性 突变 (BMPR2) Tie2 和其他因素
内皮细胞凋亡受阻
23
内皮细胞损害
内皮细胞凋亡 内皮功能失调
血管收缩
暴露于生长因子
生存素的表达
Adopted from Michelakis, ED, Circ Res, 98:172-175, 2006
损伤和修复因子
24
血管内皮生长因子 (VEGF)
血管舒张
11
内皮功能
内皮素-1 血管紧张素II 5-羟色胺
一氧化氮(NO) 前列环素( PGI2) 心钠素( ANP ) 肾上腺髓质素
肺动脉高压
12
平滑肌致血管收缩信号传导通路
ET-1
ANG II 5HT
Gi PCR
Gq PCR
Phospholipase C DAG
IP3 PKC
Ca+2
ATP
Adenyl cyclase
肺动脉高压: 微血管缺乏的疾病？
RA PA
29
Courtesy of Dr. Michelakis, University of Alberta
酪氨酸激酶 (PDGF, VEGF)
Apoptosis Proliferation
30
Ghofrani et al NEJM 2005
人肺动脉血管平滑肌细胞中5-HT促有丝分裂活性
5-HT transporter
5-HT
Na+
[3H]Thymidine incorporation (cpm / well) 2500
2000
1500
5-HT
5-HT
5-HT2A, 5HT2B 5-HT1B, 1D
平滑肌细胞
31
1000 500
0
0 10-8 10-7 10-6
5-HT (M)
5-HT (10-6 M)
Eddahibi S et al, Circ Res, 1999
内皮的损伤 细胞外基质的降解
TGF-ß FGF
剪切力
血流量增加
剪切力
内皮细胞损伤
基质金属蛋白酶的激活
内源性血管弹性酶 凝血 炎症
肺动脉压力
32
炎症的影响
33
遗传学
34
家族型肺动脉高压-A是一种复杂孟德尔(氏)病:
常染色体显性遗传
O2通过NADPH 氧化还原酶
15
前列环素
NO (通过)
PVD 组织病理学
16
重塑
17
中膜及外膜增厚
18
肺动脉高压的组织病理学改变
内膜增厚
丛状病变
19
丛状血管病变
20
肺动脉高压发病机理
21
重塑机制
凋亡
重塑
22
肺动脉高压血管重塑模式
进一步生长和阻塞
疾病进程
诱因
毒素或食欲抑制药物 HIV 剪切力 免疫反应 其他因素
家族性肺动脉高压-A : 遗传性毛细血管扩张症（HHT）和肺动脉高压
I II
III
IV
7
未知
遗传性毛细血管扩张症
3
5 HLT 10
肺动脉高压 遗传性毛细血管扩张症和肺动脉高压
36
Trembath et al New Eng J Med 2001
生长因子和细胞因子 BMP 1-7
TGF beta 超家族
cAMP
13
平滑肌致血管舒张信号传导通路
ANP
NO
PGI2
G PCR
β Agonists
GCR
Guanylyl cyclase
GTP
Soluble guanylyl cyclase
cGMP
ATP
Adenyl cyclase
cAMP
5-AMP
5-GMP
14
肺血管张力调节
CO 通过 HO-2
低氧
内皮素