何时开始治疗？ 何时开始治疗？
延迟治疗的患者
－免疫耐受期的年轻患者 －无活动携带状态患者
需要治疗患者
－处于免疫耐受状态且年龄＞40岁 －HBV DNA ALT HBV DNA及ALT波动的患者 －有HCC家族史患者
需要立刻治疗的患者
－急性肝衰竭 －失代偿性肝硬化 －慢性肝炎急性进展期 －代偿性肝硬化且HBV DNA ＞2000IU/ml －肝硬化前期，生化学/组织学提示有炎症活动或者纤维化，并持续高HBV DNA
3年后有91/162病人e抗原消失（占56%）中，同时伴 有s抗原消失占9%（其中包括血清转换）
K.Wursthorn，et.al,KINETICS of HBsAg decline in HBeAg+, Copenhagen EASL,2009
HBeAg阳性患者能用 阳性患者能用 核苷（ 核苷（酸）类似物进行有限治疗
HBeAg 血清学转换 是核苷（酸）类似物进行有限 血清学转换: 是核苷（ 治疗的目标 研究表明，核苷（酸）类似物进行治疗时, 在HBV 研究表明，核苷（ 类似物进行治疗时 DNA 检测不到的条件下，如果获得 检测不到的条件下，如果获得HBeAg血清学 血清学 转换，可以在继续治疗24周到 周到48周后停止治疗 转换，可以在继续治疗 周到 周后停止治疗 HBeAg血清学转换后，应每隔6个月检测 血清学转换后，应每隔 个月检测 个月检测HBsAg 血清学转换后
总结（2）
替比夫定目前资料有两方面
1.对免疫方面有促进作用（武汉，徐州，重庆） 2.对HBsAg下降消失及s抗原血清转换
Warsthorn在2009年欧洲肝病年会上报到：
162例病例，9例s抗原消失（5.6%），其中有s血清转换5例 有三个模式：（1）快速下降,（>1log10IU/ml)有18名，其中 8例3年后s抗原消失 （2）缓慢下降占47%，其中1例3年后消失 （3）波动下降占35%
如何治疗
HBeAg＋或HBeAg－
PEG IFN HBV DNA<7log ALT<3U
NAs 恩替卡韦或替诺福韦 或替比夫定
在12周时 ↓HBV DNA<1log
如果在24w或48w HBV DNA仍然+换NAs
治疗终点
1.HBsAg血清转换 血清转换 2.HBeAg血清转换 血清转换 3.NAs：HBV DNA检测不到，预防耐药 检测不到， ： 检测不到 4.IFN: HBV DNA<10 000copies/mL
*考虑疗程, 成本, 起效速度 及不良反应
治疗终点& 治疗终点&何时停止治疗
a干扰素 对 HBeAg (+) 患者治疗 4-6个月而对 干扰素: 干扰素 个月而对 HBeAg (-) 患者至少治疗 年 (I) 患者至少治疗1年 聚乙二醇干扰素: 患者至少治疗6个月 聚乙二醇干扰素 对 HBeAg (+) 患者至少治疗 个月 (II) 而对 HBeAg (-) 患者至少治疗 12个月 个月(I) 个月 个月(I) 胸腺肽 a1: 6 个月
亚太肝病研究协会（APASL） 慢乙肝指南
建议的证据等级
I级 级 II级 级 III级 级 IV级 级
至少1个设计良好的随机对照试验 至少 个设计良好的随机对照试验 设计良好的队列或病例对照研究 病例系列， 病例系列，病例报告或有缺陷的临床试验 受敬重的权威人士根据临床经验， 受敬重的权威人士根据临床经验，描述性 研究或专家委员会报告给出的意见
EASL指南建议的治疗终点 指南建议的治疗终点
理想的治疗终点： (HBeAg阳性及HBeAg阴性患者) 持续的HBsAg消失伴/不伴HBsAg血清转换,标志炎症完全缓 解,长期预后改善 满意的治疗终点： (HBeAg阳性患者) 持续的HBeAg血清转换, 能改善预后 基本的治疗终点：(HBeAg阳性及HBeAg阴性患者) NRTI治疗维持的HBV DNA 检测不到 或IFN 治疗后持 续的HBV DNA检测不到
+ -
>20,000 >20,000 2,00020,000 <2000
>2× × >2× × 1- >2× × <ULN
AASLD肝硬化患者治疗指南 肝硬化患者治疗指南
HBeAg 代偿性 +/HBV DNA(IU/mL) >2000 <2000 检测不到 失代偿性 +/+/可以检测到 检测不到 建议 治疗 如ALT升高治 疗 监测 治疗并做肝移 植评估 做肝移植评估
何时开始治疗
利 益
-确切疗效 -长期持续应答 患者年龄及费用选择
风险
不良反应 药物耐药
如果不治疗可能出现的严重后果 如果治疗可能出现的长期获益
AASLD慢乙肝患者治疗指南 慢乙肝患者治疗指南
HBeAg + HBV DNA (IU/mL) >20,000 ALT (×ULN) × < 2× × 建议 观察 如果年龄>40岁，ALT持续高于正常 2× 持续高于正常如果年龄 岁 持续高于正常 × ULN，或有 家族史考虑肝活检； ，或有HCC家族史考虑肝活检；如 家族史考虑肝活检 果有中/重度炎症活动 重度炎症活动/纤维化应考虑治疗 果有中 重度炎症活动 纤维化应考虑治疗 观察3-6月 如无自发HBeAg血清转换需 观察 月，如无自发 血清转换需 要治疗； 要治疗；如果出现黄疸或失代偿立即治疗 治疗 考虑肝活检；如果有中 重度炎症活动 重度炎症活动/纤 考虑肝活检；如果有中/重度炎症活动 纤 维化应考虑治疗 观察
欧洲肝病研究协会（ 欧洲肝病研究协会（EASL） ） 慢乙肝指南
哪些患者应该治疗 HBeAg+ 和 HBeAg-患者治疗指征相同 患者治疗指征相同 治疗指征依赖于 HBV DNA ALT 肝组织活检
特殊人群
免疫耐受患者 无需治疗 轻度慢乙肝患者 无需治疗 代偿性肝硬化患者且HBV DNA检测不到 治疗 失代偿性肝硬化患者 迫切需要治疗
何时停止治疗？ 何时停止治疗？
Pegylated干扰素 干扰素
－有限疗程：12月（HBeAg ＋ ＆ HBeAg － ）
核苷（酸）类似物 核苷（
－ HBeAg＋
HBeAg血清转换 ≥6月巩固治疗 － HBeAg－ 治疗终点不清，HBsAg转阴后 －代偿性肝硬化 终身； HBsAg转阴后， HBeAg血清转 换后 巩固治疗 －失代偿性肝硬化 终身
选择何种药物治疗？ 选择何种药物治疗？
治疗 用药途径 抗病毒活性 HBsAg转阴 转阴 耐药突变 不良反应 费用/年 美元） 费用 年（美元） 干扰素 非口服 中等， 中等， 有免疫作用 1年后 年后1-3% 年后 无 常见 18000 核苷酸类似物 口服 强抗病毒活性： 强抗病毒活性： ETV>LdT>TDF>LAM>ADV 少见， 年后 年后0-1% 少见，1年后 1年后 年后0-25%： 年后 ： LAM>LdT>TDF/ETV 少见， 少见， ADV-肾毒性：5年后 肾毒性： 年后 年后3% 肾毒性 ～2500-9000
建议 8
治疗后观察 * 治疗后观察6-12个月
治疗终点& 治疗终点&何时停止治疗
建议 9
患者, 血清转换后， 对HBeAg (+) 患者 当HBeAg 血清转换后，同时相隔 至少6个月的 次HBV DNA检测不到时可停止治疗 至少 个月的2次 个月的 检测不到时可停止治疗 (II) 患者, 如果相隔 个月3次 相隔6个月 对HBeAg (-) 患者 如果相隔 个月 次HBV-DNA检测 检测 不到时可考虑停止治疗 (II)
美国、亚太和欧洲更好的治疗手段以获得停药后疾病持续缓解, 乙肝病毒e抗原(HBeAg)血清转换 乙肝病毒(HBV)DNA检测不到 乙肝病毒表面抗原(HBsAg)血清转换 缩短治疗时间，减少不良反应 降低核苷类似物耐药风险 采用标准方法定量检测病毒抗原 更个体化的治疗乙肝 研究出更合理，更有效的联合治疗方案
何种药物开始治疗 建议 5
患者可用a干扰素, 聚乙二醇干扰素, 恩替卡韦, 患者可用a干扰素, 聚乙二醇干扰素, 恩替卡韦, 阿 胸腺肽德福韦酯, 替比夫定或拉米夫定治疗 德福韦酯, 替比夫定或拉米夫定治疗 (I) 胸腺肽(I). a 也可应用 (I). 对于可能出现或已有肝功能失代 偿的患者推荐用拉米夫定(II). 恩替卡韦及替比夫 偿的患者推荐用拉米夫定(II). 恩替卡韦及替比夫 定在这种情况下同样可以用 (III)
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. In Press
总结（1）
替比夫定对慢性乙型肝炎抗病毒治疗疗效是满意的 HBeAg（＋）患者24周有45%HBVDNA检测不到 2年有88％HBVDNA检测不到 e抗原血清转换可达29% 3年e抗原消失可达56% HBV复制中间体cccDNA，核苷（酸）类耗尽此复 制中间体需14.5年，有难度 现有资料证明替比夫定对HBsAg下降，消失，s抗 原血清转换有作用，因而有希望
各指南的热门话题
AASLD, APASL 及EASL指南热点话题 哪些患者需要治疗? 选择何种药物治疗? 何时能够停止治疗?
美国肝病研究协会（AASLD） 慢乙肝指南
哪些患者应该治疗
哪些患者应该治疗，这并不是主要问题，重要的是何时开始治疗： 哪些患者应该治疗，这并不是主要问题，重要的是何时开始治疗： 立刻治疗还是继续监测？ 立刻治疗还是继续监测？ 等到有治疗指征时治疗？ 等到有治疗指征时治疗？ 所有HBV携带者都是潜在需要治疗的患者 所有HBV携带者都是潜在需要治疗的患者 HBV 现在不需要治疗的患者将来还是有可能需要治疗 HBV复制状态改变 复制状态改变、 -HBV复制状态改变、肝脏炎症活动程度的改变 可以提供更多、 -可以提供更多、更好的治疗方案
