铁死亡研究进展（三）。

昂首挺进2018年1. 哺乳动物15-脂氧合酶/磷脂酰乙醇胺结合蛋白-1（15-LO / PEBP1）复合物生成的sn2-15-羟基-二十碳四烯酰基-磷脂酰乙醇胺（sn2-15-HpETE-PE）是最近鉴定的程序化细胞类型中的死亡信号，ferroptosis。

酶促复合物如何在约100种可氧化膜PUFA磷脂中的1种中选择sn2-ETE-PE作为底物是一个尚未解决的中心问题。

为了揭示催化能力的高度选择性和特定机制，我们使用氧化还原脂质组学，突变和计算结构分析的组合来显示它们源自（i）对易于获得的六角形组织化膜sn2-ETE-PEs的反应性，（ii）相对与其他sn2-ETE-PLs相比，sn2-ETE-PE种类占优势，并且（iii）与PEBP1形成的复合物中酶的变构修饰。

这强调了酶促随机随机自由基反应在肥大性死亡信号传导中的作用。

本文介绍了过氧化脂质的来源2.铁死亡具有重要的临床意义，因为它为传统的凋亡治疗手段中不可避免的生物载体提供了解决方案。

受以电化学铁循环为特征的工业Fenton技术的启发，我们构建了铁供应再生纳米工程技术，以干预肿瘤性铁代谢，从而促进铁死亡。

Fe3离子和天然衍生的单宁酸（TA）自发在索拉非尼（SRF）纳米核上形成网状电晕。

形成的SRF @ FeIIITA纳米颗粒可通过电晕离解响应溶酶体酸性环境，从而允许SRF 释放以抑制GPX4酶引起的铁素体病。

TA被安排为化学还原游离的和由铁死亡形成的Fe3还原为Fe2，提供铁氧化还原循环，从而有效地生产铁死亡所需的脂质过氧化物。

持续的Fe2供应会导致长期的细胞毒性，这被确定为对H2O2超载的癌细胞具有特异性，而在正常细胞中则最小。

SRF @ FeIIITA介导的细胞死亡被证明遵循着铁死亡的途径，并强烈抑制了肿瘤的增殖。

此外，SRF @ FeIIITA提供了一个强大的平台，能够在凋亡和非凋亡手段之间进行多功能整合。

通常，由于酸响应性荧光恢复，光敏剂吸附的SRF @ FeIIITA表现出快速的肿瘤成像。

影像学指导的光动力疗法与肥大症一起可完全消除肿瘤。

这项研究提供了有关如何通过合理的材料设计来促进抗癌肥大症的想法。

本文属于铁死亡应用研究。

3.癌症是世界上发病率和死亡率的主要原因之一，但由于现有癌症疗法的问题，需要更多的癌症疗法来补充现有的治疗方案。

在这里，我们将ferroptosis疗法（FT）称为癌症治疗的一种形式，并假设通过同时增加癌细胞中所有反应物（Fe2，Fe3和H2O2）的局部浓度来加速Fenton反应可以显着改善FT功效。

因此，加入Fenton反应可加速的磁性纳米颗粒，即负载顺铂（CDDP）的Fe3O4 / Gd2O3杂化纳米颗粒与乳铁蛋白（LF）和RGD二聚体（RGD2）（FeGd-HN @ Pt @ LF / RGD2）的结合被利用在本研究中对于原位脑肿瘤的FT。

FeGd-HN @ Pt @ LF / RGD2纳米粒子由于其小尺寸（6.6nm）和LF-受体介导的转胞吞作用而能够穿过血脑屏障。

FeGd-HN @ Pt @ LF / RGD2可以通过整合素αvβ3介导的内吞作用内化到癌细胞中，然后在内体摄取和降解时释放Fe2，Fe3和CDDP。

Fe2和Fe3可直接参与Fenton反应，而CDDP可间接产生H2O2以进一步加速Fenton反应。

芬顿反应的加速产生活性氧物质以诱导癌细胞死亡。

FeGd-HN @ Pt @ LF / RGD2成功地将参与Fenton反应的反应物递送至肿瘤部位并导致肿瘤生长的显着抑制。

最后，纳米粒子的固有磁共振成像（MRI）能力用于评估和监测肿瘤对FT的反应（自我MRI监测）。

4.Ferroptosis是一种基于铁死亡途径，由于其有效杀死癌细胞，最近引起了极大的关注。

之前的研究主要集中在铁基纳米材料的开发上，通过上调由众所周知的Fenton反应产生的活性氧（ROS）来诱导癌细胞中的铁死亡。

在本文中，我们报道了一种基于富含精氨酸的硅酸锰纳米气泡（AMSN）的促铁蛋白诱导剂，其具有高效的谷胱甘肽（GSH）消耗能力，从而通过谷胱甘肽依赖性过氧化物酶4（GPX4）的失活诱导铁死亡。

通过一锅反应合成AMSN，其中精氨酸（Arg）作为肿瘤归巢的表面配体。

随后，通过GSH耗竭诱导的铁死亡可以实现显着的肿瘤抑制效果。

此外，GSH耗尽期间AMSN的降解有助于T1加权磁共振成像（MRI）增强以及用于协同癌症治疗的按需化学治疗药物释放5.Ferroptosis是一种铁催化的，非细胞凋亡形式的调节性坏死，导致细胞膜中的氧化性脂质损伤，可被自由基捕获抗氧化剂Ferrostatin-1（Fer-1）抑制。

衍生自Fer-1支架的新型抑制剂有效地抑制了铁死亡，但是存在溶解性问题。

在本文中，我们报道了一种更稳定和易溶的Fer-1类似物的合成，这些类似物有效地抑制了铁死亡。

与Fer-1相比，最有希望的化合物（37,38和39）显示出对小鼠中多器官损伤的改善的保护作用。

在每天注射39（UAMC-3203）4周后，在小鼠中未观察到毒性。

UAMC-3203在计算机中快速插入磷脂双层中，这符合目前对这些化合物作用机理的理解。

本文介绍了一种新型的铁死亡抑制剂6.谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是铁死亡的调节剂;它的抑制作用可以使治疗抗性癌细胞易于发生铁死亡。

然而，一些癌细胞发展出对寄生虫病具有保护作用的机制;了解这些机制可以帮助克服化学抗性。

在这项研究中，我们研究了头颈癌（HNC）中由GPX4抑制诱导的对铁死亡的抗性的分子机制。

在HNC细胞系中测试了两种GPX4抑制剂（1S，3R）-RSL3和ML-162以及葫芦巴碱的作用，包括顺铂耐药（HN3R）和获得性RSL3抗性（HN3-rs1R）细胞。

通过细胞活力，细胞死亡，脂质ROS产生和蛋白质表达以及小鼠肿瘤异种移植模型评估抑制剂和葫芦巴碱的作用以及p62，Keap1或Nrf2基因的抑制作用。

用RSL3或ML-162处理诱导HNC细胞的铁死亡程度不同。

RSL3或ML-162处理增加化学抗性HN3R和HN3-rs1R细胞中p62和Nrf2的表达，灭活Keap1，并增加磷酸-PERK-ATF4-SESN2途径的表达。

Nrf2的转录激活与对铁死亡的抗性相关。

通过抑制Keap1或Nrf2基因转染过表达Nrf2使得化学敏感性HN3细胞对RSL3具有抗性。

然而，Nrf2抑制或p62沉默使HN3R细胞对RSL3敏感。

在移植了HN3R的小鼠模型中，Trigonelline使化学抗性HNC细胞对RSL3处理敏感。

因此，Nrf2-ARE途径的激活有助于HNC细胞对GPX4抑制的抗性，并且该途径的抑制逆转了HNC中对铁转化的抗性。

7.N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种临床上认可的含硫醇的氧化还原调节化合物，目前正在许多神经和精神疾病的试验中。

NAC通过中和花生四烯酸依赖性ALOX5活性产生的有毒脂质，预防了血红素引起的铁死亡。

NAC功效需要增加谷胱甘肽，并与谷胱甘肽依赖性酶（如谷胱甘肽S-转移酶）抑制活性脂质相关。

因此，其保护作用被化学或分子脂质过氧化抑制剂模仿。

NAC传递的损伤后减少了ICH至少7天后神经元死亡并改善了功能恢复，并且可以与临床批准的前列腺素E2（PGE2）协同作用。

8.在这里，我们证明铁激活的ROS可以通过Tom20-Bax-caspase-GSDME途径诱导焦亡。

在黑色素瘤细胞中，铁增强了CCCP引发的ROS信号传导，导致线粒体外膜蛋白Tom20的氧化和寡聚。

Bax通过氧化的Tom20被募集到线粒体，这促进了细胞色素c 释放到细胞质中以激活caspase-3，最终通过诱导GSDME裂解而触发了焦亡。

因此，ROS充当致病因素，Tom20感觉到ROS信号传导铁驱动黑色素瘤细胞的焦亡。

由于铁激活ROS诱导GSDME依赖的凋亡，并且黑色素瘤细胞特异性表达高水平的GSDME，因此铁可能是黑色素瘤治疗的潜在候选者。

基于上述铁的功能机理，我们进一步证明以铁缺乏症患者使用的剂量补充铁足以最大化临床ROS诱导药物抑制异种移植瘤生长和黑色素瘤细胞转移的抗肿瘤作用。

通过依赖GSDME 的细胞凋亡。

此外，在临床药物和铁的联合治疗期间，在小鼠的正常组织和器官中未观察到明显的副作用9.胱硫醚β-合酶（CBS）负责硫氨基酸的转硫途径中的第一次酶促反应。

CBS的分子功能和机制以及转硫途径的分子功能和机制在细胞增殖和死亡中仍然不明确。

在本研究中，我们设计，合成并获得了用于人CBS的生物活性抑制剂CH004，其在体外和体内起作用。

CH004在细胞或体内以剂量依赖性方式抑制CBS活性，升高细胞高半胱氨酸并抑制硫化氢的产生。

CBS的化学或遗传抑制表明内源性CBS与细胞增殖和细胞周期紧密结合。

此外，CH004在肝癌的异种移植小鼠模型中基本上延迟了体内肿瘤生长。

重要的是，CBS的抑制引发肝细胞癌的铁死亡。

10.Ferroptosis作为一种新兴机制已成为杀死癌细胞的研究热点。

在这项工作中，通过利用FePt纳米粒子中的发光镧系元素配合物PTTA-Eu3和叶酸（FA），合理地设计了一种新型的铁视沉淀剂FePt-PTTA-Eu3-FA（FPEF）。

基于FePt的纳米材料在临床诊断中的磁共振成像/计算机断层扫描（MRI / CT）中具有潜在的应用，并且具有诱导癌细胞死亡的极好能力。

FPEP的机理研究表明，FePt诱导的癌细胞死亡被确认为ferroptosis机制。

据我们所知，这将是第一份证明FePt NPs存在铁上岩过程的报告。

FPEF的体外试验表明，所制备的NPs对包括4T1，MCF-7和HeLa细胞在内的FA阳性肿瘤细胞表现出令人满意的抗癌作用。

使用含有肿瘤的balb / c小鼠的体内研究显示，FPEF NPs可显着抑制肿瘤进展。

本文属于应用研究11.肿瘤抑制因子BRCA1相关蛋白1（BAP1）编码核去泛素化酶，以减少染色质上的组蛋白2A泛素化（H2Aub）。

在这里，整合的转录组学，表观基因组和癌症基因组分析将BAP1与代谢相关的生物过程联系起来，并将胱氨酸转运蛋白SLC7A11鉴定为人类癌症中的关键BAP1靶基因。

功能研究表明，BAP1降低了SLC7A11启动子上的H2Aub占据，并以去泛素化依赖性方式抑制SLC7A11表达，并且BAP1通过抑制SLC7A11表达抑制胱氨酸摄取，导致脂质过氧化和脂肪细胞增多。

此外，我们显示BAP1部分通过SLC7A11和ferroptosis抑制肿瘤发展，并且癌症相关的BAP1突变体失去抑制SLC7A11和促进ferroptosis的能力12.Ferroptosis是一种死亡程序，该程序通过15-脂加氧酶对花生四烯酸-磷脂酰乙醇胺（AA-PE）进行选择性氧化而执行。