应组织的成熟细胞。 癌细胞的重要特征 分化能力丧失
5. 侵袭和转移
正常细胞存在于“设定”的组织界限内 癌细胞失去了这种限制，不发生凋亡，还
分泌一些酶，如金属蛋白酶，分解细胞外 基质。
6.肿瘤抑制基因失活
正常细胞含有肿瘤抑制基因，发生突变则与癌
症有关。 p53基因在细胞核内起分子警察的作用 一些抑癌基因突变使DNA异常复制不能停止。
第四十六章
抗恶性肿瘤药物
第一节 概述
恶性肿瘤 癌 肉瘤 白血病
结构：异常 功能：异常 特征 - 失控生长 - 浸润播散 - 转移
一、肿瘤细胞生物学与药物治疗关系
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细胞周期 细胞凋亡 细胞的增殖失控与端粒酶 细胞分化 侵袭和转移 肿瘤抑制基因的失活 原癌基因的激活
1. 细胞周期
激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用 当其与γ-干扰素
合用时，对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。
临床应用
治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物，对铂
类等已有抗药性的顽固性卵巢癌亦有效。
对黑色素瘤、结肠癌和 HIV引起的卡波济
肉瘤亦有效。
六、影响激素功能的抗癌药物
乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等
环磷酰胺（cyclophosphamide， CTX ，环磷 氮芥，癌得星） 药动学
吸收 口服吸收良好
分布 在肝和肿瘤组织内分布浓度较高，可通过血脑 屏障。
代谢 本身无活性，须在肝脏代谢，靠细胞色素P450活化，转变成磷酸胺氮芥后发挥烷化作用。 但肝药酶诱导剂对此无影响。
排泄 原形及其代谢物由尿排出
应用
─ 霍奇金病、绒毛膜上皮癌和肾母细胞瘤有突出疗效， ─ 睾丸肿瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、卡波济(Kaposi’s) 肉瘤、软组织肉瘤、内皮细胞骨髓瘤也有较好疗效。
四、铂类配合物
顺铂、卡铂
水解形成的带正电的水化分子cisPt(NH3)2(H2O)(OH)+与G上N7和O6交叉连接，也 与C和A结合，抑制DNA复制和转录，DNA断裂和 错码，抑制细胞有丝分裂。 抗癌谱广 治疗转移性睾丸癌和卵巢癌 是治疗睾丸癌最有效药物之一
紫杉醇 paclitaxel
是从短叶紫杉或红豆杉中提取分离的新 的双萜烯成分。
是一种新型的抗微管药物，具有广谱抗
癌作用。
紫杉醇 paclitaxel
短叶紫杉或红豆杉中提取分离的新的双萜烯成分。新型抗 微管药物，具有广谱抗癌作用。
药理作用
与细胞中微管蛋白结合，促使细胞中微管双聚体装
配成微管，抑制微管解聚化而使之稳定，冻结在多 聚状态，从而抑制细胞中诸如运动和分泌等依赖微 管蛋白的过程，阻断细胞的有丝分裂， 使之停止 于G2晚期和 M期，与长春碱作用不同，并不导致 微管解聚。
三、抗肿瘤抗生素
丝裂霉素 mitomycin
抑制DNA合成 分子中含有一个氮丙啶基团、 一个醌基和一个米吐烷环（mitosane ring)，可与 腺嘌呤（A）上O6和G（鸟嘌呤）上N7交叉连接， 抑制DNA合成。 还可引起DNA单链断裂和染色体断裂 具抗菌作用，对G+＞G— 广谱抗瘤，治疗各种实体瘤，与5-Fu等合用缓解 胃腺癌和肺癌。 与CTX等合用治疗恶性淋巴瘤。
临床应用
治疗播散性非精原细胞睾丸癌 长春碱与顺铂 和博来霉素联合应用，首选 急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病和恶性淋 巴瘤 长春新碱。 长春新碱与泼尼松合用对儿童急性淋巴细胞 性白血病缓解率达90%。
两者区别
长春碱的不良反应主要为限制剂量性骨 髓抑制，表现为白细胞减少， 长春新碱不引起严重的骨髓抑制，有利 于和有骨髓抑制的药物联合应用。 长春新碱神经毒性比长春碱严重，为限 制剂量的主要因素。
措施
─ 联合用药 ─ 大剂量，短用药间隔
多药抗药性(multi-drug resistance) mdr-1基因 细胞膜上有过量的P糖蛋白
（三）抗肿瘤药物的常见不良反应
1．胃肠道毒性 恶心、呕吐 ①直接刺激胃肠道 ②血液中的化学成分作用于延脑呕吐中枢 2．骨髓抑制 白细胞减少 严格地掌握药物治疗的适应证；定期检查血象； 给予集落刺激因子 3. 4. 5. 6. 影响上口愈合 脱发 畸胎 。。。。
第二节 常用抗肿瘤药物
一、烷化剂
烷化剂：化学活性高，可产生带正电的碳离子中间 体，与细胞中具有亲核作用物质形成共价键，特 别是容易与鸟嘌呤残基中7位上的氮形成共价键，
即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的 -NH2、-OH
、 -SH 以及嘌呤基等烷基化，使 DNA 发生链内和 链间的交叉连接，干扰转录和复制；也使核苷酸 发生配对错误，使细胞的分裂增殖受到抑制或引 起细胞死亡。
多、原发性血小板增多等。
阿糖胞苷（cytarabine, Ara-C）
DNA多聚酶抑制剂 在体内先转化为5’-磷酸核苷酸(AraCMP)， 然后与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核 苷酸，后者的积聚可强力抑制许多细胞的DNA 合成。 治疗急性非淋巴细胞性白细胞的首选，对成 人的急性非淋巴细胞白血病特别有效。
不良反应
骨髓抑制 出血性膀胱炎 丙烯醛 脱发、肝损害 致畸、致突变
其他烷化剂 白消安 慢粒
二、抗代谢药
抗代谢药物结构与细胞生长繁殖所需的代谢 物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，从而竞争 性地抑制有关酶类，以伪代谢物的形式干扰核酸 中嘌呤、嘧啶、叶酸等的代谢；
也可与核酸结合，取代正常的核甘酸，干扰 DNA合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖， 这类药物主要作用于细胞周期的 S期，属细胞 周期特异性药物。
作用与作用机制
环磷酰胺本身无抗癌活性，需在体内经代谢成
有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用。
磷酰胺氮芥能与DNA发生交叉联结，干扰
DNA合成，抑制癌细胞的生长繁殖。
特点 抗瘤谱较氮芥广，抑瘤作用明显而毒性
较低，化疗指数比其他烷化剂高，应用广泛。
临床应用
对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血 病、蕈样真菌病效果显著， 对卵巢癌、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、脑、颈、肺、 前列腺等部位的恶性肿瘤也有效。
2. 根据细胞增殖动力学分类 （1） 周期特异性药物 仅对增殖周期中某一期的肿瘤 细胞有杀灭作用。 S期特异性药物 氨甲蝶呤 5-FU (抗代谢药物)
阿糖胞苷 羟基脲
M期特异性药物 长春碱 （2） 周期非特异性药物 对增殖细胞群的各期以及G0 期细胞都有杀伤作用。与细 胞DNA结合。选择性低，对 正常组织的毒副作用大。
五、植物来源的抗肿瘤药物
长春碱 (VLB)、长春新碱(VCR) 药理作用
通过与微管蛋白结合，阻滞微管装配，影响纺锤 丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于 M期，因此是M期细胞周期特异性药物。大剂量 长春新碱亦可杀伤 S期细胞。长春碱与长春新碱 之间无交叉耐药性。 夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱。
临床应用
与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿 瘤手术辅助治疗，也用于非手术恶性肿瘤的姑息治 疗。
不良反应
骨髓和胃肠道的毒性 脱发、指甲变化 皮炎、皮肤色素沉着和萎缩、 急性和慢性结膜炎 心肌缺血等。
巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）
药理作用
在体内被次黄嘌呤-鸟苷酸转移酶催化变成伪核 苷酸6-巯肌苷酸后才有活性。 6-巯肌苷酸可抑制肌苷酸转变成腺苷酸和鸟苷 酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成。所以， 抑制S期的合成。
临床应用
儿童急性淋巴性白血病。 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有一定疗效。 作为免疫抑制剂用于肾病综合征、红斑狼疮等 自身免疫性疾病以及器官移植。
羟基脲（hydroxyurea）
• 抑制核苷二磷酸还原酶
羟基脲可破坏组成该酶活性中心的酪氨酰游离
基而起到抑制该酶的作用，从而抑制DNA合成
• 治疗慢性粒细胞白血病、真性红细胞增
放线菌素 D（actinomycin D，更生霉素)
从多种放线菌中分离得到 口服吸收差，静注后迅速分布到全身组织
放线菌素 D（actinomycin D，更生霉素)
嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱 基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功 能，阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成，进而抑制 肿瘤细胞的增长。 引起 DNA单链断裂 通过游离基中介或通过 II型DNA拓 扑异构酶的作用。 属细胞周期非特异性药物，为已知的最强的抗癌药之一。
细胞群
增殖细胞群：按指数分裂的方式进行增殖。 非增殖细胞群(G0期) 肿瘤复发的根源 无增殖力细胞群（分化细胞） 与药物治疗关系 不大 生长比率(growth fraction，GF) 增殖细胞群在全部肿瘤细胞中所占的比率。 特点：GF值大的肿瘤，对药物较敏感；GF小 的敏感性较差。
3. 细胞增殖失控与端粒酶
7. 原癌基因的激活
原癌基因是能控制正常细胞生长和分化的
基因（pre-oncogene) 激活原因 点突变、基因扩增、染色体转位或某些病 毒的作用
二、抗肿瘤药物分类及有关特性
（一）分类 1.按药物来源及化学结构, 分为7类 （1）烷化剂 （2）抗代谢药 （3）抗肿瘤抗生素 （4）铂类配合物 （5）植物来源的抗肿瘤药物 （6）影响激素功能的抗肿瘤药ethotrexate，MTX
药理作用 抑制二氢叶酸还原酶，阻止 FH2还 原成 FH4，而影响 DNA 的合成，抑制肿 瘤细胞的增殖。 临床应用
儿童急性淋巴性白血病 绒毛膜上皮癌 乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌也有作用； 成骨肉瘤
氟尿嘧啶（fluorouracil, 5-Fu） 药理作用
1. 在细胞内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷 酸（5F-dUMP），与胸苷酸合成酶的活性中心 共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧胸苷酸缺 乏，DNA合成障碍。 2. 5-Fu的代谢物氟尿三磷结合到RNA，影响其功 能。