NSAIDs的临床应用非常广泛。它能有 效减轻炎症性疾病的症状与体征。迄 今为止仍是全球使用最多的药物之一。 传统的此类药物包括水杨酸类、丙酸 类、乙酸类、灭酸类、喜康类和吡唑 酮类等。作用机制为抑制前列腺素(PG) 合成。因为PG具有扩张血管、促进炎 性介质渗出、产生或增敏痛觉等作用
PG在慢性炎症反应中有致炎与抗炎 的双重作用。生理条件下的PG能保 护胃黏膜、扩张肾血管。因此 NSAIDs在应用中难免出现治标不治 本,不良反应多的弊端。目前研究 的NSAIDs以不抑制PG合成,而主要 影响PG致炎作用为目标。PG还是环 氧酶(COX)的主要代谢产物
近年国内外学者对采用低剂量糖皮质 激素治疗风湿性关节炎(RA)的安全性 给予重新评价,发现低剂量糖皮质激素 治疗RA时很少引起严重ADR(如骨质疏 松),而SARS治疗中,大剂量超常规剂量 使用糖皮质激素可能会带来较严重ADR 的事实,均说明适量应用SAIDs对降低 ADR的积极意义
近有采用糖皮质激素“脉冲”疗法
普遍认为COX-2特异性抑制剂比萘 普生、双氯酚酸好,但不比尼美舒 利和布洛芬等传统NSAIDs好。COX2特异抑制剂的利与弊提示体内参 与炎症与免疫反应的COX系列还可 能存在更多亚型。另一类NSAIDs是 一氧化氮释放型NSAIDs。这类药物 是基于一氧化氮(NO)药理学研究的 基础,根据拼合原理发展起来
硝酸酯类、亚硝酸盐类、S巯基谷胱甘 肽都是NO适宜的供体,与阿司匹林等传 统NSAIDs结合,进入体内后释放出NO和 NSAIDs。其中NSAIDs可在体内通过抑 制COX活性发挥抗炎作用,而NO通过抑 制噬中性粒细胞聚集、增加黏膜血流 量促进黏液分泌,减少自由基产生等, 在胃肠道起到PG相同的胃肠黏膜保护 作用,从而减少传统NSAIDs的胃肠道 ADR
2 SAIDs
SAIDs具有强大的抗炎作用和一定的免疫 抑制作用。它能阻止炎症细胞向炎症部 位集中、抑制炎性因子释放,抑制淋巴细 胞的增殖与分化。由于SAIDs严重的不良 反应,临床一般不用于轻症的炎症免疫性 疾病的常规治疗,但是治疗严重的炎症免 疫性疾病(如多发性肌炎、皮肌炎、系统 性红斑狼疮、危重感染、病情急剧恶化、 急症危象)的首选药物
COX1 和 COX2的特性比较
生成
COX1 存在于正常组织
COX2
经细胞诱导，存 在于受损伤组织
功能
催化合成 PGE2、 PGI2 有稳定和 保护细胞的作 用
催化合成PGE2、PGI2 是原炎性，具有强 烈的致炎、致痛作 用
FDA批准的第一个COX-2特异性抑制剂 是三环类化合物塞来昔布(celecoxib), 该药于1998年上市。随之而来的是罗 非昔布等“昔布类”(coxibs)药物的 不断涌现。但临床应用实践证明该类 药物疗效并不比传统NSAIDs乐观,同时 仍具许多不良反应(ADR)
(pulsed corticostereids)治疗RA
患者,虽疗效不尽统一,但无明显药
物ADR,对骨代谢只有短暂的抑制,
不会引起骨质疏松。所以有学者建
议这种“脉冲”疗法可用于严重RA
病情加剧或新的SAIDs应用之前 （用小剂量脉冲疗法，即每周1次，第一周
2．5—5毫克，以后每周增加2．5毫克，至 每周10—15毫克。 ）
小剂量SAIDs不仅具有免疫抑制作 用,还有免疫调节作用。临床上联 合应用生理剂量SAIDs和其他药物, 可以提高内源性防御机制,既能发 挥抗炎作用,还能抵抗细胞自身免 疫反应,这是治疗RA的一种切实可 行的方法
SAIDs治疗RA的适应证可能有:①抗炎:若应 用NSAID不能缓解RA的疼痛、晨僵、疲劳等 症状,或患者对NSAID不能耐受,可以考虑应 用低剂量SAIDs(如泼尼松);②介导疾病调 修药作用:开始治疗RA时采用短期大剂量 SAIDs,减量后配合应用DMDs;③特殊适应 证:SAIDs是孕期和哺乳期RA最安全的抗炎 药。有轻度肾衰、老年人、胃肠病患者,使 用小剂量SAIDs比NSAIDs好;④RA的特殊类 型,如风湿性关节炎/风湿性肌痛重叠综合 征
例如:NO-双氯灭痛、NO-Asprin等 都显示良好的抗炎作用。无论小剂 量短期给药还是连续给药,这些NO 释放型衍生物都能有效降低胃肠道 副作用,甚至对用药前已存在的溃 疡也有一定愈合作用
研究表明,NSAIDs的临床应用也在拓展。 除具有良好抗炎、解热和镇痛作用,用 于各种炎性疾病如类风湿性关节炎、 软组织风湿症、骨关节炎以外,还发现 该类药物对肿瘤、阿尔茨海默病、血 栓性疾病等疗效显著。随着研究的不 断深入,COX-2特异性抑制剂和NO释放 型NSAIDs是未来NSAIDs类的主要代表 药物
抗炎免疫药物的研究进展
邴飞虹
依据抗炎免疫药理学的新观 点,综述了非甾体类抗炎免疫 药、甾体类抗炎免疫药和疾 病调修药的药理作用、临床 应用及研究进展
既往观点认为,炎症与免疫是 疾病过程中两个独立的过程, 我国学者近年提出,炎症与免 疫是疾病的两个侧面,相互重 叠不可分割
由此提出抗炎免疫药理学的新观点。 根据这一观点把抗炎免疫药物重新划 分为:非甾体类抗炎免疫药(Non-
steroidal anti- inflammatory immunity drugs,NSAIDs)、甾体类抗炎免疫药
(Steroidal anti-inflammatory immunity drugs,SAIDs)和疾病调修药
(Diseasemodifying drugs,DMDs)
1 NSAIDs的研究进展
COX-2一般很少在正常组织表达,这是 因为内源性皮质激素对其发挥着抑制 效应。当炎症发生时,COX-2在炎症组 织中高度表达,而且表达水平与炎症程 度密切相关,有学者提出COX-2属于诱 导性表达,因此也称诱生性环氧酶。大 量COX-2选择性抑制剂由此不断推出 (如二芳香吡唑类、二芳香咪唑类、庚 烯类、环戊烯类等)
当COX途径受到抑制后,脂氧酶活性 相应增加,导致其代谢产物白三烯 增加,而后者也是一类重要的炎症 介质,与PG有协同作用。理想的 NSAIDs应该对PG和白三烯的致炎作 用有双重拮抗作用。现已进入临床 试验阶段的此类药物有替尼达喜 (tenidap),苯恶洛酚等
鉴于疗效相近的NSAIDs常常具有不 同的副作用,而对乙酰氨基酚有解 热镇痛作用,却无抗炎作用。经过 基础与临床的大量实验,最终发现 COX的重要亚型COX-2在药物作用的 特性及炎症产生过程中起着重要作 用