“Thus, rather than HRT keeping women healthy, healthy women were taking HRT.”
•Adjusted for socioeconomic status
Ann Intern Med 2002;137;290
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药品上市后安全性研究方•B法M学J进2展004:329;869
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药品上市后安全性研究方法学进展
比值失衡测量法
可疑事件
•信号的挖掘
所有其他事件
可疑药物
A
B
所有其他药物 C
D
• 报告比值比(reporting odds ratio, ROR)=AD/BC
荷兰
• 比例报告比(proportional reporting ratio, PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]
药品上市后安全性研究 方法学进展
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2020/12/17
药品上市后安全性研究方法学进展
汇报提纲
v 上市后监测方法
§ 从被动走向主动
v 研究设计和分析方法
§ 针对药品安全研究的特殊性,设计方法不断创新 § 针对观察性研究的混杂问题,统计分析技术不断发展
v 面临的挑战
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药品上市后安全性研究方法学进展
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药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法
主动监测
大数据时代（Big data） ✓ OMOP:
✓ FDA、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合 作项目, 以企业的投入为主,接受美国国家卫生研究院基金会管理
✓ 完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药 品风险，改善上市后药品安全监测
• Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000
• 数据来源：UK Yellow Card database
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
处方序列分析（PSA）
基于现有的、完备的处方记录数据库 某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征 基本思想：在大量处方记录数据库中，药物使用及先后顺
药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法 被动监测
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药品上市后安全性研究方法学进展
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药品上市后安全性研究方法学进展
生产企业药品重点监测工作指南
v 4.研究设计
v 研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不
良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设 计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
巢式病例对照研究
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
病例交叉设计
1991年由Maclure M 提出。可用于研 究短暂暴露对罕见 急性疾病发生的作 用。
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药品上市后安全性研究方法学进展
序表现出特定的频率分布 ✓ 药物A是最初处方药，可以引起特定的不良反应 ✓ 不良反应需要药物B来治疗 ✓ 数据库中A、B两药的使用频率发生变化
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
处方序列对称分析（PPSA）
通过评价某种特定药物在服用前和服用后事件分布的对称 性，来评价药物与事件是否存在关联 •处方序列数据库
利福布丁
41
所有其他药物 754
14 591 958
55 592 712
• 比例报告比(PRR)=
•
(41/55)/(754/ 592 712)=586
•
Chi-Square(1df)=22 740 ,P＝0.0000
• 报告比值比(ROR)=
•
(41*591958)/(754*14)=2299
•PRR或ROR >10提示高度 相关
•上市前临床试 验
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•局限性
• 观察对象样本量有限 • 观察时间短 • 病种单一
• 多数情况下排除老人、 孕妇和儿童
•
•
罕见的不良反应、
迟发反应和发生在某些
特殊人群的不良反应难
以发现
• 需要开展上市后风险评 估药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法:从被动到主动
被动监测（passive surveillance）
✓ 分布式网络研究伙伴：Humana, Regenstrief, SDI Health, VA center for Medicine Safety, Partners HealthCare
✓ 数据结构统一和标准化：通用数据模型（Common Data Model）
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药品上市后安全性研究方法学进展
What is wrong in Obs?
“Higher socioeconomic status is associated with lower rates of cardiovascular disease and higher rates of HRT.”
•Not adjusted for socioeconomic status
欢迎各位参加
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药品上市后安全性研究方法学进展
研究设计和分析方法
信号识别与数据挖掘（signal detection & data mining）
➢ 比值失衡测量法 (Measures of Disproportionality) ➢ 预测模型法(Predictive Modeling) ➢ 聚类分析法(Clustering or Database Segmentation) ➢ 处方序列分析（prescription sequence analysis） ➢ MaxSPRT等方法
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—RCT V.S. Cohort
雌激素替代疗法(HRT) 是否可以降低发生冠心病(CHD) 的风险
结局 结直肠癌 股骨骨折 脑卒中 肺栓塞 CHD
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RCT 0.63 (0.43-0.92) 0.66 (0.45-0.98) 1.41 (1.07-1.85) 2.13 (1.39-3.25) 1.29 (1.02-1.63)
上市后监测方法
主动监测
大数据时代（Big data） ✓ 迷你哨点计划 （Mini Sentinel Initiative）
✓ 药物安全性研究应用实例：
✓ 血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病 ✓ 戒烟药与心脏疾病 ✓ 口服降糖药与过敏反应 ✓ 治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风 ✓ 直接凝血酶抑制药/华法林和出血 ✓ 非典型抗精神病药物与过敏反应
基于自发报告的ADR监测
主动监测（active surveillance）
重点药物/医院监测 处方-事件监测 专题调查 安全警戒计划 (Mini) Sentinel Initiative OMOP（Observational Medical Outcomes Partnership ）
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•SDI Health
•Centralized data
•Thomson Reuters •GE •VA
•Distributed Network
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药品上市后安全性研究方法学进展
•通用数据模型在OMOP数据分析中的作用
•数据源 1
•数据源 2
•数据源 3
•转换成OMOP 通用数据模型
•分析方 法
•OMO •/ P
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药品上市后安全性研究方法学进展
•上市后监测方法—OMOP
•OMOP Extended Consortium
•OMOP Research Core •Regenstrief
•Humana HSRC
•Research Lab
•Partners HealthCare
观察性研究 0.66 (0.59-0.74) 0.75 (0.68-0.84) 1.45 (1.10-1.92)
2.1 (1.2-3.8) 0.61 (0.45-0.82)
•New Engl J Med 2003;348:645
药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—RCT V.S. Cohort
•研究设计和分析方法—信号检验
Do the results of well-designed observational studies systematically differ from results of RCT?
Conclusion: “Contrary to prevailing beliefs, results
•研究设计和分析方法—信号检验
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药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法
主动监测
专题调查:
✓ 传统流行病学方法 • 队列研究 • 病例对照研究 • 病例系列 • 生态学研究
•欲发现1,2,3例ADR需观察病例数 (95%把握度)
ADR发 生率
1/100 1/1,000 1/2,000 1/10,000
需观察的病例数
from well-designed observational studies
did not systematically overestimate the magnitude
of associations between exposure and outcome,