• 药物警戒计划和风险管理计划
– 怎样处理上市后安全性监测中发现的信息?
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制药企业全程监测从药品研发到上市后的 整个生命周期
临床前
I期
II期
III期
细胞 动物 毒理 研究
人体 用药
安全 剂量
安全性 有效性
上 市
安全
范围
批
PK
准
PD
DDI
上市后 安全性 监测
安全性评价
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上市前安全性评价的局限性
双盲、随机, 安慰剂对照的研究可以确定安全特性，但由于以下原 因只能发现有限的信息：
解症与药物相关。 • 在参考处方数据和审阅了其它他汀类药物的相似报告的基础上，
可知服用cerivastatin后致死性横纹肌溶解症的发生率为3个/百万 病人，而其他已上市的他汀类产品发生率为 <1个/百万病人 • 和FDA商讨之后，拜耳于2001年在全球主动将cerivastatin撤市。
Staffa et al. NJEM 2002:346:539-40
AER S
SR S
200,000
150,000
100,000
50,000
0 1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
Pos t- Mar k eting AER S
1998
FDA Calendar Year
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
9
不良事件的医学评价 (1)
7
自发报告的不良事件
医学评价困难 • 数据不完整和无法核实 • 口头/书面报告 • 消费者/医务工作者 • 混淆因素 • 只有报告比率 • 对于发现严重的、罕A AERS 报告（按年）
Number of Reports
450,000
CDER Post-Marketing Adverse Event Reports Received
– 不良事件的报告比率 (不良事件报告的总数/根据销售量或处方量估计 的使用此药物的患者总数) 比自然生病或说明书中列出的事件发生率 更频繁
• 数据挖掘是从大量数据中挖掘出未知、有价值的模式或规律等 知识的复杂过程
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药物安全监测实例
西立伐他汀(Cerivastatin)撤市
• 有许多服用cerivastatin 之后死亡的自发报告的不良事件报告 • FDA审阅了cerivastatin的汇总报告，确认有34例致死性横纹肌溶
• 年龄局限：通常没有儿童、老年人、妊娠和哺乳妇女 • 受试患者很少有伴随疾病及合并用药 • 受试者人数通常为 5,000-10,000，不能发现罕见 (<1/1000) 的
不良反应 • 通常随访到1年 • 富有经验的研究者给予最理想的医学指导，患者知情及大学附
属医院参与
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药品风险的来源
已知风险
无法避免的
• 不良事件：患者或临床研究受试者应用药物治疗后出现的任何不 良的医学情况，该事件与治疗不一定有因果关系 － ICH 定义
• 医务工作者和病人会在使用药物后报告不良事件；公司及法规部 门要提供一个简便易行的方式收集自发报告的不良事件
• 自发报告的不良事件数据反映了一个国家对患者用药安全监测的 严格性
AERS Database/PSI Reporting for February 2, 2005
400,000 350,000 300,000 250,000
FollowUp Adjustment (SRS only) *Non-Serious Periodic (non-AERS) Periodic Expedited medwatch Direct
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安全信号检测
• 安全信号：潜在的新的安全信息
• 评价个例SUSAR (严重的非预期的不良反应)，以发现严重的 、罕见的不良反应或比药品说明书中列出的事件更特定/频发/ 严重的不良反应
• 总体评价病例报告：
– 因果关系 (开始服药至事件出现的时间，与药物剂量的关系，停药后 事件是否减轻或消失及再次用药后事件是否再次出现) ，易感人群 (患 者特征) 和严重性 (结果)
可避免的
用药错误 可预防的AEs
药品缺陷 仿冒制品
损伤或死亡
不同的问题，应给予相应的解决方法。
其他的不确定因素
• 潜在的、未知的风险
• 缺失信息，如人种、年 龄、性别、药物与药物 之间、药物与疾病之间 的相互作用等。
James Nickas, Pharm.D Genentech 5
上市后安全性监测
制药公司的首要责任是与法规部门密切合作，对真实生活中应用的 药品进行安全性监测：
• 未经选择的用药人群 (年龄, 性别, 疾病, 药物使用) • 广泛的市场用药人群 (数百万病人) • 长期用药治疗 (终身治疗) • 药物滥用和误用，药物过量，未按说明书用药及药物治疗错误
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自发报告的不良事件(AE)
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安全信号的进一步评价
• 上市后安全性监测：是药物警戒计划的第一要素 (其它2个要素是 药物流行病学和安全性研究)
上市后安全性监测
制药企业对患者用药安全的责任
王汝静, MD, FACC, FRCP 药品安全部门总监 罗氏药品开发中国中心 2008年4月
Safety and Risk Management
主要内容
• 上市前安全性评价的局限性
– 为何需要上市后安全性监测?
• 上市后安全性监测
– 什么是上市后安全性监测？如何进行? 何时进行?
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不良事件的医学评价 (2)
• 预期性：在药品说明书中列出的与药品相关的不良反应 • 法规要求上市后安全性监测：
－ 单个快速报告-15天内报告严重的非预期的药物不良反应 (SUSAR)
－定期的药品安全更新报告 (PSUR提供汇总审阅):自发报 告的、临床研究和文献报告的不良事件列表及分析，临 床研究安全调查报告，文献回顾和任何与药品安全相关 的发现
• 收集所有确定不良事件报告：可确认的病人，报告人, 怀疑的药物 和不良事件
• 严重不良事件判断：死亡或危及生命，新住院/住院时间延长，永久 /显著的功能丧失，先天异常/出生缺陷，和/或 有重要医学意义/需要 干预治疗
• 因果关系判断: － 合理时间顺序 － 停用某药物后症状减轻或消失,再次给药时再次出现相同事件 － 与药物药理学作用一致，体外或动物实验中发现类似毒性,同 类产品出现类似不良反应 － 没有混淆因素或其它可解释此事件的病因