线粒体是真核细胞内一种重要和独特的细胞器，被称为细胞内的“动力工厂”。

线粒体通过氧化磷酸化作用，进行能量转换，为细胞进行各种生命活动提供所需的能量。

而且在细胞凋亡及某些代谢途径中也起重要作用。

线粒体是细胞内最易受损伤的一个敏感的细胞器，它可显示细胞受损伤的程度。

线粒体DNA (mitochondrial DNA, mtDNA) 是独立于细胞核染色体之外的又一个基因组，呈双链环状，拥有相对独立的DNA 复制、转录和翻译系统。

mtDNA 结构与复制方式的独特性使其遗传方式与核基因组不同，表现为母系遗传。

线粒体肌病和线粒体脑肌病是一组由线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构和功能障碍、ATP合成不足所致的多系统疾病，病变侵犯以骨骼肌为主的称为线粒体肌病，同时侵犯中枢神经系统的则称为线粒体脑肌病。

线粒体脑肌病(mitochondrial encephalopathy, ME)是一组少见的线粒体结构和(或)功能异常所导致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。

其肌肉损害主要表现为骨骼肌极度不能耐受疲劳，神经系统主要表现有眼外肌麻痹、卒中、癫痫反复发作、肌阵挛、偏头痛、共济失调、智能障碍以及视神经病变等，其它系统表现可有心脏传导阻滞、心肌病、糖尿病、肾功能不全、假性肠梗阻和身材矮小等；实验室检查可以发现血清和脑脊液中乳酸含量升高,氧化磷酸化缺陷,骨骼肌细胞内有破碎红纤维(RRF)，分子生物学研究发现mtDNA 遗传缺陷。

常见临床症状根据基因突变的比例及位置的不同分为不同类型,如MELAS综合征、MERRF综合征、KSS综合征和Leigh综合征等。

历史演变、分类及基因遗传历史演变1958年Kearne-Sayre报道了视网膜色素变性、眼外肌麻痹和心脏传导阻滞的Kearne-Sayre综合征(KSS)。

1977年Schapira首先提出线粒体脑肌病后，1980年Fukuhara报道了肌阵挛癫痫并发破碎红纤维(MER-RF)。

1983年Johnson提出慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)。

1984年Pavlakis报道线粒体脑病、肌病、乳酸血症和卒中样发作(MELAS)。

1990年Oldfori报道KSS神经病理改变为脑内神经细胞脱失和海绵状改变。

1993年Sparaco发现KSS病人肌肉mtDNA大量缺失。

分类1985年DiMauros等提出临床病理和生化明确的(多种酶代谢障碍)的线粒体疾病的分类:1. 生化明确的线粒体病综合征:（1）线粒体基质底物利用和传递障碍:其中包括酰基辅酶A脱氢酶缺乏综合征；肉毒碱棕榈转移酶(CPT ⅠⅡ)缺乏综合征；未确定原因肉毒碱缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶缺乏综合征。

（2）能量维持和转运异常: 高代谢性肌病(Luft综合征)和线粒体ATP酶缺乏综合征。

（3）线粒体呼吸链障碍：包括复合体Ⅰ缺乏综合征，复合体Ⅲ缺乏综合征和复体Ⅳ缺乏综合征等，其临床表现类型包括致命婴儿型并发眼外肌麻痹(CPO)、坏死性脑脊髓病(Leigh综合征)、卷发脑灰质营养不良综合征(Menke病)和进行性皮层灰质萎缩症(Alpers病)。

2. 临床病理形态明确(生化未明)疾病综合征: Kearne-Sayre综合征(KSS)、线粒体脑肌病并发乳酸血症和卒中样发作(MELAS)、MERRF综合征(Fukuhara型)、慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)、其他慢性线粒体肌病等。

基因遗传遗传型中包括核DNA(nDNA)缺陷和线粒体DNA(mt DNA)缺陷: (1) nDNA缺陷：底物传递障碍,即肉毒碱原发或继发缺失,脂质沉积病；底物利用障碍，如脂肪酸和丙酮酸代谢异常；三羧酸循环障碍，如延胡索酸酶缺乏、二氢脂脱氢酶缺乏、琥珀酸脱氢酶缺乏以及乌头酸酶联合缺陷等；氧化磷酸化偶联障碍，如Luft 综合征；呼吸链缺陷复杂多样，最突出的临床表现为肢体无力和脑源性功能障碍；蛋白引入异常；基因组间信号系统缺陷等。

(2) mt DNA缺陷：mt DNA散发和大量重排，如KSS和Pearson综合征；mt DNA传递大量重排，如糖尿病并发耳聋；mt DNA结构基因点突变，如Laber遗传性视神经病(LHON)和共济失调网膜色素变性神经病（NARP)；影响mt DNA合成的基因点突变,如MELAS、MERRF、线粒体心肌病以及糖尿病并发神经性聋等。

后天获得型包括感染引起Reyc综合征；毒物如1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶(MPTP)和3NPA，还有抗艾滋病药物叠氧胸苷(AZT)以及老龄化等所致异常。

从遗传学角度看,由于线粒体基因组只控制线粒体中的一部分蛋白质合成,而大多数的蛋白质合成由nDNA调控。

因此线粒体疾病遗传类型有两种遗传方式：即孟德尔遗传和母系遗传：1. 母系遗传方式: mtDNA严密的母系遗传方式决定突变垂直传代的类型。

由母亲传给男女后代。

只有女儿可继续传给下代。

表面上看类似于孟德尔的常显及伴性(X)连锁类型。

母系遗传基因缺陷表达与否取决于“复制分离”和“阈值效应”两方面，这一特征已在LHON、MERRF、MELAS、NARP和糖尿病并发耳聋等得到证实。

2. 孟德尔遗传方式: 常染色体隐性遗传线粒体肌病的多数情况仍为经典的孟德尔遗传类型，包括脂肪酸氧化过程已知的缺陷、丙酮酸羧化酶缺失、三羧酸循环障碍以及呼吸链的一些缺陷等。

常染色体显性遗传: mtDNA多发性缺失为常显遗传特点,病人多在30岁发病,其中有些是由于nDNA缺陷改变了线粒体基因组的生物整合而发生mt DNA多发性缺失。

性(X)连锁遗传: 典型的性连锁遗传是鸟苷酸甲酰酸酶缺陷(OTC),多数病例为丙酮酸脱氢酶缺陷。

男性病人在初生期发生致命性的高氨酸血症。

半合子女性病人可以无临床症状或发生阵发性高氨酸血症昏迷。

线粒体脑肌病的主要临床类型及其基因异常:1. 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like Episodes，MELAS）：近80%病例为A3243G（线粒体编码亮氨酸tRNA）突变, 15%由T3271C 和A3252G 突变引起,不断发现新的突变与其发病相关；2. 肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维：（Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fiber Disease, MERRF): 80%～90%是赖氨酸tRNAA8344G突变,少数与T8356C 突变相关；3. Kearns-Sayre综合征（KSS）和慢性进行性眼外肌麻痹（Chronic Progressive External Ophthalmoplegia，CPEO): 最常见的原因是mtDNA 8468 和13446 位之间的4977bp 的缺失，研究已经发现多种缺失与其发病相关；4. Leigh综合征：最常见的为ATP 酶的亚单位 6 的编码基因上T8993G、T8993C 和T9176C等3个点突变;5. 线粒体肌病：与mtDNA 点突变及缺失重排均有关；6. 其他：线粒体神经胃肠脑肌病，Leber遗传性视神经病等。

其中，A3243G、A8344G、T8993G和T8993C 突变是研究较多的mtDNA突变。

临床表现及特点由于肌肉和脑组织高度依赖氧化磷酸化等代谢,无论nDNA或mt DNA单独缺陷或二者均同时受累,临床出现症状往往是全身性的,只是由于各酶体系缺失受累程度不同而临床表现各有侧重，人为地将线粒体疾病划分为两大类,即线粒体肌病和线粒体脑肌病。

线粒体肌病的特点:(1)进行性肌病,以肢带或面肩分布型,见于儿童、成年早期;(2)慢性进行性眼外肌麻痹伴有或不伴有肢体肌病;(3)软婴儿伴有或不伴有眼肌麻痹;(4)运动锻练不耐受伴有或不伴有肌球蛋白尿症(非进行性);(5)颈肌无力或近端肢体肌病(老年人呈慢性进行性);(6)线粒体肌病并发脂质代谢异常;(7)线粒体肌病并发糖原异常。

线粒体脑肌病包括:(1)MELAS综合征;(2)MERRF综合征;(3)KSS综合征; (4)Pearson综合征; (5)Alpers 病;(6)Leigh综合征;(7)Menke病;(8)LHON;(9)NARP;(10)Wolfram综合征。

现仅就主要综合征的临床特点概述如下:MELAS综合征即线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作等一组临床症状,多为母系遗传。

10岁前发育正常。

10～40岁发病,首发症状为运动不耐受、卒中样发作、偏轻瘫、失语、皮层盲或聋。

并有肢体无力、抽搐或阵发性头痛、智能低下、痴呆及乳酸血症,肌活检见RRF、异常线粒体和晶格样包涵体。

CT可见30%～70%苍白球钙化,MRI皮层有层状异常信号的特征所见。

基因检测可见3243或3271核苷酸点突变。

MELAS患者卒中样发作急性期主要累及颞顶或颞枕叶,病灶可累及皮质和深部的白质。

与缺血性脑梗死不同,MELAS梗死灶与脑动脉灌注供血区分布不一致,主要集中在代谢旺盛的微血管区域,周围水肿不明显,伴有星型胶质细胞增生。

MELAS 患者累及神经系统的其他常见症状包括神经性耳聋、偏头痛、认知功能受损、周围神经病、抑郁及一些精神症状等。

隐性起病的神经性耳聋常是MELAS的早期表现,常有家系遗传,在未发病的患者亲属中也可发生。

随访研究发现超过半数的MELAS患者有不同程度的听力下降和母系遗传的糖尿病和/或耳聋(MIDD)。

其次,发病前出现不规则的偏头痛也是MELAS患者早期的常见症状,头痛常发生在疾病的间歇期,推测可能是线粒体能量代谢受损,一方面增加了神经元的兴奋性,另一方面降低了诱发头痛的阈值所致。

再次,MELAS患者发病时可有不同程度的认知障碍,包括语言、记忆、定向力障碍等。

最常见是前额叶的执行功能受损, MRI上表现为脑干后部、扣带回的缺血样改变,可能与脑皮质神经元变性有关。

另外，少部分患者可出现周围神经病，表现轻微感觉异常、袜套样麻木感等，以隐匿性、渐进性起病为主，常累及远端肢体。

MELAS累及全身其他系统的临床表现有：(1)骨骼肌：肌肉病变是包括MELAS在内的线粒体肌病的常见症状，主要是发作性肌无力伴肌萎缩。

3243位点突变的MELAS患者70%左右有反复发作的运动后骨骼肌疲劳症状，在基因突变的患者亲属中，也有20%的人出现运动不耐受症状。

另有研究发现，mtDNA的突变比例与最大氧耗量和工作负荷负相关，当突变比例大于50%，肌肉活检往往出现RRF，即线粒体脑肌病的典型病理学改变。

(2)心脏系统：心肌组织能量需求较大，因此心肌病常常是MELAS型线粒体脑肌病的临床表现。

18%的MELAS患者伴有不同程度的心肌病和充血性心衰，以扩张型和肥厚性心肌病为多。

MELAS患者心脏传导异常也很常见，10%的MELAS患者心电图异常，7%的有传导阻滞。