2017年3月科学杂志论文：癌症发生的原因中运气不 好占66.1%。
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DNA复制错误： 1. 碱基错配 互变异构移位（tautomeric shift）: 碱基发生了酮式-烯 醇式或氨基-亚氨基异构体互变，造成碱基配对发生改 变，使复制后的子链上出现错误。

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2.复制打滑
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DNA损伤的后果
DNA 修复机制 短期效应 生理功能紊乱 细胞死亡
基因组不稳定 信号传导异常
异常增生和代谢
基因表达异常
长期效应
衰老 肿瘤 疾病
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第二节 DNA损伤的修复
The repair of DNA damage
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托 马 斯 ·林 达 尔 （ TomasRobertLindahl ） 1938 年 1 月 28 日出生，瑞 典医学家，专门从事癌症 研究，挪威科学和文学研 究院的成员。发现碱基切 除修复。
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（一）突变是进化的分子基础 （二）只有基因型改变的突变 （三）突变是某些疾病的发病基础 （四）突变导致死亡
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二、DNA损伤修复障碍与肿瘤等 多种疾病相关
DNA损伤与肿瘤、衰老以及免疫性疾病 等多种疾病的发生有着密切的关联
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思考题：


试说明DNA损伤的几种类型及修 复合成主要方式的名称。 试述核苷酸切除修复的过程。

根据DNA结构的改变分为：
碱基脱落 碱基结构破坏 嘧啶二聚体形成
DNA单链或双链断裂
DNA交联
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碱基脱落
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碱基结构破坏导致碱基之间发生错配
EMS(甲基磺酸乙酯)
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嘧啶二聚体
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DNA链发生断裂：
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DNA损伤的类型（从损伤后果上）
碱基置换 转换 颠换
缺失
插入 链的断裂
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嘧啶二聚体的直接修复
UV
Potolyase （光修复酶）
300-600nm
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烷基化碱基的直接修复
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二、切除修复是最普遍的DNA损伤修复方式
碱基切除修复
核苷酸切除修复 碱基错配修复
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碱基切除修复（base excision repair）
识 别 受 损 的 碱 基
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① 复制与重组中出现的碱基配对错误； ② 因碱基损伤所致的碱基配对错误； ③ 碱基插入；
④ 碱基缺失。
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大肠杆菌错配修复系统组成:
甲基化酶（如DNA腺嘌呤甲基化酶，即m6A甲基化酶） DNA polymerase Ⅲ 填补单链 DNA 缺口
Helicase、SSB、核酸外切酶 (Ⅰ和Ⅶ)、连接酶 MCE (mismatch correct enzyme) 3 subunits Mut H, L, S
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着色性干皮病患儿脸部特征
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着色性干皮 病的并发症
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着色性干皮病的治疗
• 避免紫外线照射 • 避免肿瘤致病因子 • 对症治疗
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碱基错配修复（ mismatch repair） 错配是指非Watson-Crick碱基配对。
碱基错配修复也可被看作是碱基切除修复的一
种特殊形式，主要负责纠正：
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常见的DNA损伤修复途径
修复途径 光复活修复 碱基切除修复 核苷酸切除修 复 错配修复 重组修复 损伤跨越修复 修复对象 嘧啶二聚体 受损的碱基 光复活酶 DNA糖基化酶、无嘌呤嘧啶核酸内切酶 参与修复的酶或蛋白
大肠杆菌中UvrA、UvrB、UvrC和UvrD， 嘧啶二聚体、DNA螺 人XP系列蛋白XPA、XPB、 旋结构的改变 XPC……XPG等 复制或重组中的碱基 配对错误 双链断裂 大范围的损伤或复制 中来不及修复的损伤 大肠杆菌中的MutH、MutL、MutS，人 的MLH1、MSH2、MSH3、MSH6等 RecA蛋白、Ku蛋白、DNA-PKcs、 பைடு நூலகம்RCC4 RecA蛋白、LexA蛋白、其他类型DNA聚 合酶
• 5-BrdU （酮式-A； 烯醇式-G）(T碱基类似物）
• 亚硝酸盐氧化脱氨 （C→U）（碱基修饰）
• SAM使G甲基化（G与T配对）（烷化剂）
• 吖啶类化合物: 吖啶橙 (嵌入染料) • 黄曲霉素B （攻击碱基，书235页）
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嵌入染料
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物理和化学因素对DNA的损伤
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二、DNA损伤有多种类型
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羟自由基作用： 破坏碱基结构 核糖分解 DNA链断裂 DNA链、蛋白质的交联
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（二）体外因素
物理因素 化学因素 生物因素
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物理因素：电离辐射（核辐射、各种射线）、非电 离辐射（紫外线、各种电器发出的辐射）
岡崎
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化学因素：


自由基 碱基类似物 碱基修饰剂、烷化剂 嵌入性染料
保罗 · 莫德里奇（ Paul Modrich ），1946年出 生，美国科学家，在 杜克大学担任生物化 学教授，以及在霍华 德休斯医学研究所担 任研究员。 发现DNA 错配修复。
2015诺贝尔化学奖
获奖理由是“DNA修复的细胞机制研究”
阿齐兹 · 桑贾尔（ Aziz Sancar ） ， 1946 年 生 于土耳其萨武尔，美 国和土耳其国籍生物 学家，专门从事 DNA 修复、细胞周期检查 点、生物钟方面的研 究。直接观察到了光 解酶修复胸腺嘧啶二 聚体的过程。

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含有氨基的碱基还
可能自发脱氨基反
应，转变为另一种
碱基，即碱基的转
变，如C转变为U，
A转变为I（次黄嘌 呤）等。
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机体代谢过程中产生的活性氧
活性氧（ROS）：反应活性很高的含氧自由基和H2O2。 自由基：外层轨道带有未配对电子的原子、原子团或分 子。（·O2- 和·OH等） 含氧自由基可造成碱基的氧化，如8-氧鸟嘌呤（7, 8oxoG, GO）可与C或A配对，造成G-C → T-A的颠换。

多见于青春期后，男多于 女。主要症状为肌无力、 肌萎缩和肌强直。 面容瘦长，颧骨隆起，呈斧状脸，颈消 瘦而稍前屈。骨骼肌收缩后松弛显著延 迟，导致明显的肌肉僵硬
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DNA自身的不稳定性 ：
DNA结构自身的不稳定性是DNA自发性损伤中最频繁和 最重要的因素。 当DNA受热或所处环境的pH值发生改变时， DNA分子上 连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解，导致碱基 的丢失或脱落，其中以脱嘌呤最为普遍。
第十五章
DNA损伤与修复
DNA Damage and Repair
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目的与要求
学时：2
1.掌握：DNA 损伤的类型
2.掌握：DNA损伤修复的方式
3.了解：DNA损伤、修复的意义 4.了解：DNA损伤的因素
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各种体内外因素所导致的DNA组成与结构的
变化称为DNA损伤（DNA damage）
核苷酸切除修复(nucleotide excision repair, NER）
识别损伤对DNA双螺旋结构所造成的扭曲。 4步反应组成： 由特殊的蛋白质探测损伤，并引发一系列 蛋白质与损伤部位的有序结合。 由特殊的内切酶在损伤部位的两侧切开 DNA链，去除2个切口之间的带有损伤的 DNA片段，形成缺口。 由DNA pol填补缺口。 由DNA连接酶连接切口 。
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E.coli的NER主要由4种 蛋白质组成： UvrA UvrB UvrC UvrD
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核苷酸切除修复 (全基因组修复–真核生物）
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核苷酸切除修复 (转录偶联修复 -人类)
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着色性干皮病 (Xeroderma pigmentosum, XP)
是一种隐性遗传性疾病，有些呈性联遗传。因核酸 内切酶异常造成DNA修复障碍所致。临床以光暴露部位色 素增加和角化及癌变为特征。 1. 幼年发病，常有家族发病史。 2. 面部等暴露部位出现红斑、褐色斑点及斑片，伴毛细 血管扩张，间有色素脱失斑和萎缩或疤痕。皮肤干燥。 数年内发生基底细胞癌、鳞癌及恶性黑素瘤。 3.皮肤和眼对日光敏感。 4.病情随年龄逐渐加重，多数患者于20岁前因恶性肿瘤 而死亡。 5.组织病理 晚期出现表皮非典型性增生、日光角化及鳞 癌和基底细胞癌等恶性肿瘤。
脆性X综合征 X染色体上(CGG)n重复序列的拷贝数增加。 在男性中的发病率为1/1000~1/1500，在所有男性 智力低下患者约10%~20~为本病所引起。
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肌强直性营养不良
19号染色体上编码肌强直性 蛋白激酶Dystrophia myotonica protein kinase(DMPK) 3’-UTR 区(CTG)n重复序列扩增导致 。
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常见的DNA损伤及其修复机制 DNA损伤因素 DNA损伤类型 修复机制 `
X射线、氧自由基、 烷化剂 自发脱碱基 紫外线和多环芳烃 单链断裂、无碱基位点、氧化性碱 基（如8-氧鸟嘌呤）脲嘧啶 环丁烷嘧啶二聚体等大的紫外线光 产物和稳定的多环芳烃化合物等大 分子DNA加合物 碱基切除修复
核苷酸切除修 复 双链断裂修复 （同源重组修 复和末端连接 ） 错配修复
抗癌药（如顺铂和丝 双链断裂和链间交联 裂霉素）
复制错误和烷化剂
碱基错配和缺失（插入）
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一、直接修复
直接修复是最简单的一种DNA损伤修复方式， 修复酶直接作用于受损的DNA，将之恢复为原来的 结构。 嘧啶二聚体的直接修复（光复活酶） 烷基化碱基的直接修复 （烷基转移酶） 无嘌呤位点的直接修复 （DNA嘌呤插入酶） 单链断裂的直接修复 （DNA连接酶）
识别新生链中非 m6A 的GATC序列 扫描新生链中错配碱基 酶切含错配碱基的DNA区段