UGT1A1*28&*6 可导致 至伊立替康毒性
UGT1A1基因突变
TATA 盒为6个TA重复,突变后变为7个TA重复
等位基因
UGT1A1*1 UGT1A1*6 UGT1A1*7 UGT1A1*27 UGT1A1*28 UGT1A1*29
多态位点
Nomal 211G>A 1456T>G 686C>A （TA）7TAA 1099C>G
UGT1A1多态性与伊立替康毒性
美国NIH的遗传药理学研究计划中：N9741项目，收集524例使用伊立替 康化疗的结直肠癌病人，发现UGT1A1*28携带者造血系统毒性明显升高
UGT1A1多态性与伊立替康毒性
美国FDA明文规定UGT1A1*28突变的纯合子和杂合子 个体发生严重不良反应的风险极大地增加了(约7倍), 应当严加监控。
J Natl Cancer Inst 2002 Jun; 94 (12): 936-42
GSTP1 105Ile>Val突变与结直肠癌化疗患者2年存活率
Val/Val Ile/Val Ile/Ile
结直肠癌化疗患者的2年生存率：Val105Val纯合子较野生型纯合子高70％
Cancer Res 2000 Oct; 60 (20): 5621-4
肿瘤个体化药物治疗基因检测的临床应用
伊立替康药物毒性预测 顺铂、奥沙利铂药物毒性和疗效预测 吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测 5-氟尿嘧啶毒性与疗效预测
伊立替康药物毒性预测
UGT1A1与伊立替康毒性
伊立替康其活性代谢产物为 SN-38； SN-38在肝细胞内经尿苷 二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（ UGT1A1）作用与葡萄糖醛 酸结合，形成β-葡萄糖苷酸 SN-38（SN-38G）而丧失抗 癌活性和解毒
③ Ile105Ile野生型纯合子复发可能性大，可考虑增加化疗 剂量，或者换用其他化疗方案。
外显子
1 1 5 启动子 4
UGTபைடு நூலகம்活性
正常 降低 低低 降低 降低表达 降低
UGT1A1基因突变功能意义
Mean
Mean
UGT1A1*28 和UGT1A1*6突变降低UGT1A1功能,降低SN38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄积
yakugaku zasshi 2008,128(4): 575-584 Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:497–504
遗传背景
一、如果抗肿瘤药物靶标分子与肿瘤发生发展有关：
高表达：易发生，疗效好
低表达：不易发生，疗效差
二、药物靶标不涉及转化和进展：
低表达：易饱和，细胞毒作用大
高表达：不易饱和，疗效降低
三、突变：亲和力下降
耐药
四、药物代谢酶的基因变异：CYP450酶系
中心法则
基因水平
基因突变
可遗传突变 体细胞突变
GSTP1突变检测临床意义小结
人类谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)是体内最重要的Ⅱ相解 毒酶，在铂类药物的解毒代谢中起重要作用。
GSTP1(Ile105Val)突变导致酶活性显著降低，降低了化疗 药物的代谢清除率，延长了化疗药物对肿瘤的作用，因此 患者化疗后生存率显著增加，但应关注药物毒副作用。有 研究报道奥沙利铂治疗的患者中，发生3级神经毒性23% 为Ile105Ile野生型纯合子，77%为105Val突变携带者。
肿瘤化疗药物个体化治疗
化疗药物
耐疗药效
毒副作用
影响因素：
1.母药活化或失活相关代谢酶：CYP450酶系 2.药物靶蛋白的功能状态和表达量的高低：如胸苷酸合成酶 3.药物靶标分子下游信号转导蛋白的表达与功能状态 4.DNA修复系统，如ERCC1、XPD 5.细胞膜上药物转运体，如多药耐药转运体MDR1 6.识别细胞损伤和启动或抑制细胞凋亡的信号通路的完整性(p53)
结肠癌患者中推荐改为5-FU/亚叶酸钙/奥沙利铂 联合化疗方案。
铂类药物疗效预测
顺铂、奥沙利铂、卡铂
人类谷胱甘肽S转移酶P1（GSTP1）是体内最重要的Ⅱ相解毒酶，主要 催化GSH与多种外源性化学物在体内的活性代谢产物结合。
GSTP1存在105lle>val基因多态性。
GSTP1(Val105Val)导致酶活性降低，降低了化疗药物的代谢清除率， 延长了化疗药物对肿瘤的作用,但同时是毒副作用可能增加。
mRNA水平 mRNA序列改变 mRNA数量改变
Biomarker Biomarker Biomarker
蛋白水平
蛋白功能改变 蛋白数量改变
其他因素
表型
总体蛋白功能改变
Biomarker
药物体内过程
药物体内过程
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物快慢代谢 毒性/有效性差异
药物效应个体差异
经正规治疗的Val105Val突变纯合子患者晚期结直肠癌患者 的相同时间生存率约为75%； Ile105Val杂合子患者晚期结 肠直肠癌患者的相同时间生存率约为40%；Ile105Ile野生 型纯合子相同时间生存率仅为5%。对于非突变纯合子个体 要注意定期复查。
用药建议
GSPT1 105lle>Val突变与铂类药物疗效和毒性反应密切相关, 建议 ： ① Val105Val纯合子结肠直肠癌患者应用奥沙利铂治疗发生3 级神经毒性的可能性远大于Ile105Ile野生型纯合子，应在常 规化疗方案应用神经营养保护的药物，防止神经毒性反应； ② Ile105Val杂合子使用常规化疗方案；
基因 GSTP1
突变位点 Val105val(9%) Ile105val(42%) Ile105Ile(49%)
突变功能 代谢率低 代谢率中等 代谢率最高
用药建议 疗效最好 疗效居中 疗效最差
GSTP1 突变与乳腺癌化疗患者5年存活率
Val/Val Ile/Val Ile/Ile
乳腺癌化疗患者的5年生存率：Val105Val纯合子较非突变纯合子高出30％
中国人中，野生型纯合子(6/6)杂合子(6/7)和突变 纯合子(7/7)的发生频率分别为70.2%、27.7%、 2.1%
用药建议
对于UGT1A1*28/*28，*6/*6或*6/*28携带者有三种建议：
① 用正常剂量治疗，化疗后予G-CSF预防血象下降； ② 减少伊立替康剂量，密切观察疗效； ③ 转用其他化疗方案，不用伊立替康相关方案：在