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2．其它副反应：
• 消化道反应如恶心、呕吐或肝功异常、胆汁淤积，
必需停药者<2%。 • 可能的心血管不良反应？？--有争论
UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对 缺血时的正常扩张反应
• 皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生
率<0.1%。
通常发生在药物治疗的前六周内。
餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无
显著的统计学相关关系
Hanefeld M, et al.: Diabetologia, 1996
控制餐后高血糖的重要性
UKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著 降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性

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格列本脲与瑞格列奈结构的比较
格列本脲 Glibenclamide
Meglitinide
瑞格列奈 Repaglinide
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磺脲类受体
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磺脲受体
瑞格列奈 (36 kD)
那格列奈
Kir 6.2
去极化
磺脲类药物受体
磺脲类药物受体
ATP 格列美脲（65 kD）
50%－粪便 20%－粪便 10%－粪便 10%－粪便 95%－粪便
代谢物 代谢物有降 代谢物抑制 代谢物抑制
糖作用 血小板聚集 血小板聚集
降血脂
降血脂
第二代磺脲类
➢格列苯脲 ( glibenclamide )优降糖
➢ 降糖作用最强，副作用最大，顽固性低血糖
➢格列齐特 ( gliclazide )达美康
ATP
K+
ADP
瑞格列奈结合位点
磺脲类降糖药物结合位点
K+
Ca++
去极化
Ca++
Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47
磺酰脲与瑞格列奈在化学结构及与SUR结合上的区别 (1)
第1代SU 甲苯磺丁脲 Tolbutamide
第2代SU 格列本脲 Glibenclamide
格列美脲 Glimepiride
专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代 谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢 紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策 略的重要部分*。
* P.J. Lefebvre, A, J. Scheen, The Postprandial State Risk of Cardiovascular Disease, Diabetic Medicine 15 (supplement 4 ): S63-S68
Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin
各类口服降糖药的作用部位
胰腺
↑诺和龙(瑞格列奈) （Repaglinide) ↑磺脲类
胰岛素分泌受损
葡萄糖
肠道
高血糖
↓葡萄糖苷 酶抑制剂
肝脏 ↑HGP
↓二甲双胍 ±胰岛素增敏剂
➢ 酮症酸中毒 ➢ 高渗性非酮症性酸中毒 ➢ 合并感染、创伤或大手术 ➢ 妊娠 ➢ 使用口服降糖药，血糖控制不满意者
口服降糖药
前言 磺脲类胰岛素促分泌剂 非磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 其它
磺脲类分类
第一代磺脲类
➢ 甲磺丁脲 ( tolbutamide ) ➢ 氯磺丙脲 ( chlorpropamide )
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磺脲类适应症
由于磺脲类药物的降糖机理主要是刺激胰岛素分 泌， 故适用于尚有一定胰岛功能的、经饮食疗法仍不 满意的2型糖尿病病人。发病时非肥胖者可做首选，也 可与双胍类或-糖苷酶抑制剂联合治疗单纯饮食运动 疗法和单一用药血糖控制不满意者。
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磺脲类禁忌症和相对禁忌症
• 受试者空腹状态，快速 (1分钟内)静注葡萄糖20克或25克 • 连续采血测血糖及胰岛素 • 糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值 • 继而快速(在10分钟内)下降 • 是B细胞内囊泡内已合成的成熟胰岛素释放？
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2型糖尿病患者胰岛素1相分泌丧失
胰岛素
IGT/糖尿病
800
700
胰 岛 600 素 500 分 泌 400 速 300 率
200
100 pmol/min
6am
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健康对照者(n=14) 2型糖尿病患者(n=16)
10am
2pm
6pm
10pm
2am
时间
Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988
6am 30
瑞格列奈– 有效降低餐后高血糖
瑞格列奈 – 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 – 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 – 降低 HbA1c 1.8%
Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21
瑞格列奈的不良反应
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传统的磺酰脲类药物（续）
●刺激胰岛素分泌的不利影响
细胞功能
高胰岛素血症
体重增加
心血管危险性 ● ATP- 敏感的钾通道还见于心肌细胞、血管平滑肌细胞，它 可调节心肌收缩力、耗氧量及血管阻力、血流量。SU使其关 闭对心血管有不利影响（降低冠脉血流、延长心肌复极时间， 导致心律失常） ●不宜用于 IGT 干预、早期轻度 2 型糖尿病、肥胖者、高胰 岛素血症者
•2021/1中/10 等程度的体重增加较常见。
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磺脲类降糖药的失效
1．原发性失效：指糖尿病病人开始使用磺脲类药物， 一月内未能控制病情，空腹血糖仍>250mg/dl (14mmol/L)。此类病人约占5-30%，此时可加用 双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。
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2．继发性失效：磺脲类降糖药继发性失效，指开始用磺 脲类降糖药治疗时有明显的效果，但经过一段时间（一 个月或一年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而 被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原 因目前尚未完全阐明。 1.肝糖元产生过多；2.周围组织对胰
岛素抵抗；3.β细胞的功能缺陷。
继发失效率每年5-10%。十年后，50%病人继发失效。
在诊断糖尿病时，空腹血糖>12mmol/L,在晚期发生口服降
20糖21/1药/10 继发失效的可能性较大。
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继发性失效的治疗
胰岛素与磺脲类药物联合治疗。选择时机越早越好。
联合用药的机理：在病人尚有一定内源性胰岛素分泌能力基础上，磺脲类降糖药 物可显著地抑制外源胰岛素对内源胰岛素释放的抑制作用。同时磺脲类药物刺激 的内源性胰岛素首先通过肝脏起作用，这对肝脏调节血糖平衡功能具有显著的影 响。另外，磺脲类药物联合-葡萄糖苷酶抑制剂（诸如倍欣）治疗可避免高胰岛 素血症的危害。
1. 低血糖：
• 低血糖是磺脲类降糖药治疗中最严重的副作用，尤其 是优降糖等。这是由于药物的半衰期较长，在老年患 者中由于肝肾功能减退后药物的清除率下降
• 使用长效磺脲类降糖药发生严重低血糖后患者需住院 治疗， 因药物完全从体内排除需2-5天，因此低血糖
的治疗需输入葡萄糖维持到药物完全从体内排除。
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磺脲类药物药代动力学
化学成份 格列本脲 商品名 优降糖
格列齐特 达美康
格列吡嗪 美吡哒
格列吡嗪 控释片 瑞易宁
格列喹酮 糖适平
达峰时间 3-4
3-4
1-2
6-12
2-3
半 衰 期 6-12
6-12
2-4
2-4
3
维持时间 16-24
10-20
8-12
8-12
清除途径 50%－尿 60-70%－尿 90%－尿 90%－尿 5%－尿
2 型糖尿病治疗策略
非药物措施不能控制
开始口服单药治疗
单药治疗不足以控制
FPG>140mg/dL,HbA1C>8% 开始OHA联合治疗
或胰岛素补充治疗
单药治疗可控制
FPG<120mg/dL,HbA1C<7% 继续
联合药物治疗或胰岛 素补充治疗可控制
继续
联合药物治疗或胰岛素 补充治疗不足以控制 开始胰岛素替代治疗
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第三代磺酰脲类药物（格列美脲）
万苏平 亚莫力
●所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），
结合快、解离快
●降糖作用显著、有效药物剂量低
●刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同
控制血糖条件下）
●低血糖事件发生率低
●对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好
↓葡萄糖摄取
↑二甲双胍 ↑胰岛素增敏剂
肌肉
口服降糖药分类
促胰岛素分泌剂
➢非磺脲类药物: 奈
➢磺脲类药物:
增加胰岛素敏感性
瑞格列奈，那格列 格列……
双胍类药物:
二甲双呱
胰岛素增敏剂:
罗格列酮
葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖
口服降糖药适应证
用于治疗2型糖尿病
➢ 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者
2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：
●增加体重不明显
●胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组
织的GLUT4的活性（数量）
●每日服药一次，依从性好