研究方案A04061032。辉瑞公司归档资
阿西替尼若干不良事件的处理方法
1
1
我们将讨论下列不良事件： – 腹泻 – 高血压 – 疲劳 – 恶心/呕吐 – 发声困难 – PPE – 甲状腺功能减退 – 蛋白尿
PPE，手足综合征。
1 2
腹泻
抗癌治疗相关性腹泻的机制
1
3
• 分子靶向药物引起腹泻的机制尚未完全阐明 • 抗癌治疗引起腹泻的方式/可能机制:
阿西替尼暴露量越高，患者的无进展生存期越长 5
1012研究：每个周期的中位AUC=344 h⋅ng/mL
1023研究：每个周期的中位AUC=304 h⋅ng/mL
1035研究： 每个周期的中位AUC=471
h⋅ng/mL
临床药理学研究 总阿西结替。尼（AG013736）。辉瑞公
6 为什么要进行剂量滴定
干预措施 保持原剂量水平 保持原剂量水平 剂量下调1个剂量水平
与治疗有关的4级非血不良反应降至CTCAE级别≤2级后，以较低剂量水平恢复
治疗，
a对于对症用药可控制的3级非血液学毒性，或者无症状的3级实验室生化结果异常，经研究者决定 后，可以保持原剂量水平继续治疗； b对于4级淋巴细胞减少，或者无症状的4级实验室生化结果异常，研究治疗可以继续进行，而无需 暂停；
231
2滴25定之后 258
(42-931) (45.9-620) (63.9-608)
观到中数察的位
到的观察 中位数
5
7
1
5
7
1
最大BID剂 0
最大BID剂 0
PK，药代动力学；mR量CC，转移性肾细胞癌。
量
临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资
Axis试验阿西替尼剂量调整指南
EGFR，表皮生长因子受体；VEGFR，血管内皮生长因子受体；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。
Loriot Y, et al.Nat Clin Pract Oncol.2008;5:268-278.
腹泻是分子靶向抗癌药物治疗中出现的常见不良事件
1
4
癌症患者接受分子靶向药物治疗时的腹泻发生率
药物
腹泻发生率
1级或2级1,2
• 饮食调节 • 口服补液，止泻药：洛哌丁胺或地芬诺酯 • 积极暂停治疗，以防腹泻加重至3级或4级
3级或4级3,4
• 3级：剂量下调1个剂量水平；4级：暂停用药；待降至CTCAE级别≤1级后 立即恢复治疗，并将剂量下调1个剂量水平
• 门诊静脉补液
• 对于4级患者，考虑住院补液，让肠道休息
8
阿西替尼治疗要达到最佳获益， 患者应当维持最佳/适当剂量：
以5 mg BID开始治疗
对不良事件进行适当预防并及时处理
酌情调整剂量
观察到临床获益后继续治疗
9 阿西替尼若干不良事件的处理方法
阿西替尼相关不良事件（不包括高血压和蛋白尿）的剂量调整指南
1
0
与治疗有关的不良事件a 1级 2级 与治疗有关的3级非血液学毒性a
m~RCC患者的PK数据显示，以5 mg BID为初始剂量进行治疗，暴露量偏低的患者，通过剂量滴定， 可以优化血浆暴露水平
中位AUC0-12；ng⋅hr/mL （全距） 滴定之前 滴定之后 滴定之前
5 mg 7 mg 10 mg
BID BID N=30 BID N=16
N=129
231
160
129
(42-931) (32.8-443) (31.9-304)
Demetri et al.2002
Burris et al.2005 Geyer et al.2006
Escudier et al.2009 Motzer et al.2006
a药物与细胞毒化疗联合使用 Adapted from Loriot Y, et al.Nat Clin Pract Oncol.2008;5:268-278.1Motzer RJ, et
26 (7.3)
美国国家癌症研究所，CTCAE；3.0版。 研 20究06报。告A04061032。辉瑞公司归档
腹泻的处理
1
7
基线期评估和 患者教育1-2
• 评估基线期排便习惯 • 排查合并用药 • 告知患者可能会发生腹泻 • 给患者开止泻药，并嘱其在腹泻首次发生时服用
干预措施1-2
• 益生菌可降低腹泻频率和严重程度 • 膨胀剂/纤维素或胰酶治疗也有一定帮助
2
高血压处理计划：AXIS试验
3
阿西替尼治疗开始之前，应当确保血压控制良好
收缩压
血压升高程度 舒张压
处理
收缩压>150 mm Hg
或 舒张压>100 mm Hg
如果降压治疗尚未达到最大强度，可以更换 或
加用降压药，而阿西替尼剂量维持不变
收缩压>160 mm Hg
或 舒张压>105 mm Hg
剂量下调后又出现高血压 或 剂量下调后又出现舒张压
mm Hg或DBP 80- Hg）；需要医学干预；重 Hg）；需要医学干预； 性或永久性神经功能缺
89 mm Hg） 复出现或持续（≥24 hr）；需要使用不止一种降压 损、高血压危象）；需
原先血压正常的患者，舒 药物，或需要比之前更
要紧急干预
张压升高>20 mm Hg，或血
强的降压治疗
压>140/90 mm Hg，并伴有
轻度增加
常生活自理受限
死亡
ADL，日常生活活动。
13.0版《美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准》.2006.
2
腹泻的发生率和严重程度
治疗中出现的腹泻
西替尼
各级 n (%)
197 (54.9)
阿
3/4级 n (%)
38 (10.6)
1 6
索拉非尼
各级 n (%)
189 (53.2)
3/4级 n (%)
1Wood LS, et mun Oncol.2006;3:558-562.2Wood LS.Clin J Oncol CNaunrsU.r2o0l09A;s1s3o(csuJp.pl2)0:0173;-11:8S.43K1o-lSl5m4a.n4n研sb究er报ge告r。C,A0e4t06a1l0.32。
1
腹泻分级1,2
5
CTCAE
1级
2级
3级
4级
5级
第3版 第4版
每日排便次数 每日排便次数较基线 每日排便次数较基线增 造成危及生命的 较基线增加＜4 增加4-6次；静脉补液 加≥7次；静脉补液时 后果（如血流动力 次；肠道造瘘排时间＜24小时；肠道造 间≥24小时；需住院； 学崩溃） 出量较之基线轻瘘排出量较之基线中度 肠道造瘘排出量较之基
处理有些药品不良反应，可能需要下调阿西替尼剂量，乃至暂时或永久停用药物
– 必要时，剂量可减至3 mg BID，再减至2 mg BID – 剂量下调后，仍应维持BID给药方案
HTN，高血压；CTCAE，通用不良事件术语标准。 研究方案A04061032。辉瑞公司归档资料
阿西替尼治疗mRCC如何达到最佳获益
美国国家预防检测、评价和治疗高血压联合委员会第七次报告，美国卫生和公共服务部，美国国立卫 生研究院国家心肺血液研究所，美国国家高血压教育计划。2004。
高血压发病机制
2 1
虽然目前已知高血压发病与一氧化氮有关，但是VEGF信号抑制 与高血压之间是否存在机制性关联尚未完全明确
可能的机制有两种： – VEGF抑制后，一氧化氮产生减少，由此引起血管收缩，阻 力增加 – VEGF抑制后，内皮细胞死亡增多，使得毛细血管数量下降 ，从而导致阻力增加
症状；需要单药治疗
死亡
BP，血压；SBP，收缩压；DBP，舒张压；WNL，在正常范围之内。 美国国家癌症研究所，CTCAE；
高血压分级：JNC
2
0
JNC7 血压分类
正常 高血压前期
18岁以上成人血压分级：JNC 7
收缩压 (mm Hg)
<120 120-139
和/或
和 或
舒张压 (mm Hg)
<80 80-89
伊马替尼 拉帕替尼
索拉非尼 舒尼替尼
27% (3或4级1%) 60%至60% (2级8%) 58% (3-4级3%)*
45%
40% (3级10%) 60% (3-4级13%) 48% (3-4级3%) 20% (2-3级3%)
Hudes et al.20072 Fukuoka et al.2003 Herbst et al.2004
细胞因子和索拉非尼治疗失败患者使用阿西替尼治疗后，肿瘤随治疗时间延长而逐渐缩小
3
SLD，病灶直径之和。 临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资
提高阿西替尼暴露量可缩小肿瘤体积
4
AUC，曲线下面积；B/L，基线。 临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料
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高血压
高血压定义及CTCAE分级
1 9
定义 血压病理性升高；血压反复升高超过140/90 mm Hg (NCI-CT)
分级
1级
2级
3级
4级
5级
高血压前期 1级高血压（SBP 140-159 2级高血压（SBP ≥160 造成危及生命的后果
（SBP 120-139 mm Hg或DBP 90-99 mm mm Hg或DBP ≥100 mm （如恶性高血压、暂时
（收缩压>150 mm Hg）
>100 mm Hg
如果降压治疗已达到最大强度，可将阿西替 尼
下调1个剂量水平 暂停用药a；调整降压药物，等血压下降到 <150/100 mm Hg之后，立即恢复阿西替尼治 疗， 并将剂量下调1个剂量水平 再将阿西替尼剂量下调1个剂量水平