Products that are therapeutic equivalents can be freely substituted for each other without any adjustment indose or other additional therapeutic monitoring
商品名 由SFDA批准
2 美国FDA关于“仿制药”的要求
1. 仿制药和原研药治疗等效 A generic drug product is a therapeutic
equivalent to a brand-name drug
2. 仿制药是原研药的一个复制：剂型、安全性、剂量、给 药途经、质量、崩解行为和适应症都一样 A generic drug is a
仿制药和原研药：
--中国面临的一个无法回避的难题
故事1：南通和北医三院的全氟丙烷事件
• 眼用全氟丙烷气体是用于玻璃体-视网膜脱离手术的眼内 填充气体材料。 • 惰性膨胀气体，无毒、无炎症反应，可吸收空气及血液中 氮、氧而膨胀，伤口愈合之后，气体可被血液及房水溶解 而吸收。 • 膨胀的全氟丙烷保持适宜的眼内压，让晶体更好地和眼球 贴合，可支撑视网膜复位
• 生物等效性（Bioequivalence）
– ADME
目
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一．仿制药与原研药的概念和区别 二．仿制药的先天不足 三．仿制药与原研药差异举例
仿制药的先天不足源于知识产权的保护 知识产权的保护能促进创新，否则就没有进步， 只有me too
1 仿制药与原研药的本质区别
– 原料生产和制剂ຫໍສະໝຸດ 艺的不同（专利成为障碍，绕 开专利必然带来新的未知因素）
• 晶型是药物的重要固态特征之一.
– 药物的不同晶型，可具有不同的理化特性：不同的熔点、密度、 表观溶解度、溶出速率、光学稳定性等。
•固体药物制剂，在上市前研究工作中可能未对晶型 仿制药品首先应调研原研产品是否存在多晶型现象，若 问题进行研究，也未与原研产品进行人体生物等效 因规避专利等开发与原研产品不同的晶型，应当满足以 性试验，因此可能存在与进口原研产品是否生物等 下条件：
2016年3月5日
一致性评价任务艰巨：已经从“十二五”到了“十三五”
2012年1月20日
……部分仿制药质量与国际先进水平存在 较大差距。
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一．仿制药与原研药的概念和区别 二．仿制药的先天不足 三．仿制药与原研药差异举例
一、仿制药与原研药的概念和区别
“质
（主药、杂质）
”的不同
如果“参比制 剂”选错了，仿制 品与原研品差别就 更大了。
– 已有国家药品标准的原料药或者制剂 – 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品
• 通用名药的特征：
– 已失去化合物专利的保护，其它药产都可注册生产； – 需要证明和原研药临床等效； – 不能使用原研药品牌名；
--- 摘自“中国通用名药发展研究报告”
商标名 ® 由工商管理部门
通用名 药典委员会
更换国产原料，成品检测标准没有变化：可以看作 “原研药与仿制药”的关系
故事2：“研发一哥”恒瑞撤回重磅新药申请，孙
飘扬首度公开喊话自查风暴
发布日期：2016-04-08 来源：E药经理人
新药注册申请的撤回原因：造假 or 不规范
一、明确评价对象和时限。化学药品新注册分类实施前批准上市的 仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一 致性评价。国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上 市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价， 其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完 成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。 化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通 过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一 致性评价；逾期未完成的，不予再注册。
• 新的工艺将产生与活性不相关的新物质（杂质）
• 晶型变化往往导致药效改变（唯一活性晶型的专利 将导致仿制药质的改变）
• 辅料不同带来差异（辅料与主药稳定性相互作用）
– 产品质量的不同（生产过程决定质量）
– 临床应用的不同（批准的适应证）
2 仿制药质量一致性评价内容
原研药 仿制药
化学（盐酸、甲磺酸？） 化学 生产 （专利保护） 生产 物质基础一致 ——药学研究 质控（工艺不同杂质及限量不同） 质控 检验 检验 治疗作用一致 —— 临床试验 标签 标签 动物试验 临床研究 以“生物等效性”代替 生物利用度
从批准文号来看，卡博平（国药准字 H20020202）属于一致性评价的范围药品
小 结
1. 仿制药：物美价廉的话，是受“付费方”欢迎的，因为： No drug works if patients don't take it 2. 原研药：有自己的独门秘籍和过人之处。鼓励原研药， 就是鼓励创新。对于某些药物，很难做到仿制药和原研 药的一致性，所以支持DAW（dispense as written） 3. 事实上，在中国，3年的时间，原研药和仿制药就要价格 并轨，因此，你的选择你做主！
– 药物的不同晶型，由于溶解度和溶出速率不同，可影响药物的 国内早期（2010年3月前）上市的难溶性口服 生物利用度，进而导致临床药效差异。
效的问题！ – 新晶型原料药的制备工艺稳定;
– 新晶型原料药的晶型稳定性符合要求； – 若为非溶液型制剂，新晶型制剂应当与原研产品生物等效; – 新晶型的制剂稳定性不低于原研产品。
粒度（难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定 性均有较大的影响）
4.
5.
6. 异构体（顺反异构体和光学异构体，不同异构体可能具有不 同的药效或生物有效性，甚至产生相反的药理活性） 7. 其他 如聚合物药物检查平均分子量、供注射用的原料药检查 异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等
药物多晶型研究
3 治疗等效性（Therapeutic Equivalence）
• 药学等效性（Pharmaceutical Equivalence）
– – – – – – 相同的活性成分（active ingredients） 相同的剂型（dosage form ） 相同的给药途径（ route of administration ） 同样的剂量规格（ strength ） 在规格、质量、纯度和成分符合法定标准 外形、辅料、包装等（ shape, excipients, packaging... ） 可不同
4 药学研究的具体项目
1. 一般杂质：氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等；
2.
3.
有关物质：生产中带入原料杂质、中间体、聚合体、副反应 产物，贮藏中的降解产物等，需确定杂质限量； 有机溶剂残留：某些有机溶剂具有致癌、致突变，有害健康 晶型：许多药物具有多晶型，晶型不同，对生物利用度和稳 定性会产生影响）
copy that is the same as a brandname drug in dosage, safety, strength, how it is taken,quality, performance and intended use
3. 治疗等效的仿制药可以和原研药互相替换而无需调整
参比制剂必备的质量标准属于厂家的核心机密， 不会轻易地公布于众的。 仿制药和原研药的规格通常不同，如果参比的 话，需要重新申请规格。
1 仿制药与原研药的概念
• 通用名（Generic drug）是相对于专利保护期内的原研 药（Innovator Drug）而言的一类药品； • 通用名药在我国就是仿制药
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一．仿制药与原研药的概念和区别 二．仿制药的先天不足 三．仿制药与原研药差异举例
一、明确评价对象和时限。化学药品新注册分类实施前批准上市的 仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一 致性评价。国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上 市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价， 其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完 成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。
我国口服固体制剂溶出度/释放度研究存在的问题
1. 目前尚无法定的参比制剂目录，生产单位往往用国内某 药厂产品作为参比；
2. 药典或标准转正时的一般原则：照顾绝大多数企业目前 生产的产品合格，拟定出较为宽松的溶出度试验条件来。 3. 把溶出度检查看成对固体口服制剂的一个例行公事检查： “片子压好了，一定要拟定出一个良好的溶出条件把主 成份溶出来”而不是“为能符合一个严格的溶出度实验 条件，深入地研究制剂工艺”
• •
3 物质基础一致——药学研究
• 质量研究的必要性（杂质限量）：药品按既定的工艺 生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包 括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，必须 进行质量控制；
• 目前国内仿制药研究中杂质检查面临的困难
– 杂质来源不清：被仿制药和仿制药杂质的种类、数量、 产生和引入的过程、降解途径都不清楚； – 杂质检出方法缺乏针对性：不知控制何种杂质？为何 控制？缺乏安全性数据的支持；