35 30 25 20
HLA-DR表达率（%）
500 400 300
15 200 100 0 3 7 18 伤后时间（d） 21 28 10 5 0
烧伤脓毒症病人IL-6、IL-10、HLA-DR的变化
淋巴细胞凋亡

近年的研究证明，导致免疫麻痹的根本原因是由于 行使特异性免疫功能的免疫细胞，如B淋巴细胞、 CD4细胞、树突状细胞加速凋亡所致。因此，免疫 麻痹是特异性免疫功能抑制。
13
10 15 10
烧伤分度按1970年全国烧伤会议标准
100
HLA-DR表达率（%）
80 60 40 20 0
33 7
特重烧伤 中度烧伤
重度烧伤 轻度烧伤
7
14
1428
28 49
49
伤后时间（d）
烧伤后外周血单核细胞HLA-DR表达率
400 Il-6
浓度(pg/ml)
IL-10
300 200 100 0
* 一般指标：体温升高或低体温、心率增快、呼 吸增快、 白细胞数异常 * 炎症指标：血清C反应蛋白或前降钙素升高>正常值2SD * 血流动力学指标：高心排量、低末梢阻力、氧 摄取率低下 * 代谢指标：胰岛素需要量提高 * 组织灌流变化：皮肤灌流差；尿量降低 * 器官功能障碍：例如尿素氮和肌酐升高、血小 板数减少或其他凝血异常，高 胆红素血症
脓毒症和多器官功能障碍
综合征的发病机制及治疗
盛 志勇
全军烧伤研究所 解放军三零四医院
脓毒症是由于
微生物侵入人体而引致的具有
损伤性的激烈全身反应
的一组临床症状
严重脓毒症
脓毒性休克
MODS
MSOF
美国统计
每年计有约750,000例脓毒症（每1000 人有3例）;死亡率为28.6%。占1995年的 全部死亡率的9.3%；每例治疗费用为＄ 21000，年治疗费为167亿美元。 每年估计200,000人死于脓毒症
时间 (分) 时间（分）
烧伤病人与正常人PMN化学发光强度比较
脓毒症
无脓毒症 无脓毒症
发生和不发生脓毒症病人PMN化学发光强度比较
机体在感染和创伤刺激下，不仅 释放促炎介质，同时也反馈性释放内 源性抗炎介质（IL-4、IL-10、TGF）
“ 免疫抑制 ”
IL-10
CD14+ 单核细胞 HLA-DR
File: Lym Ia-2h-d.004 Gated Events: 9875
Acqui si tion Date: 19-Jun-03 Total Events: 28920
Quad Events % Gated % Total X Mean Y Mean UL 32 0.32 0.11 7.45 75.94 UR 459 4.65 1.59 573.45 420.22 LL 6569 66.52 22.71 4.05 2.29 LR 2815 28.51 9.73 117.79 2.44
白髓萎缩
MOF病例脾脏
巨噬细胞增生
淋巴细胞减少
胸 腺
光镜：皮质淋巴细胞明显减少，巨噬细胞明 显增多，而髓质淋巴细胞无明显减少，形成 髓质淋巴细胞比皮质淋巴细胞数量多的现象， 即所谓“皮髓倒置”； 电镜：皮质淋巴细胞大量凋亡，形成较多的 凋亡小体。 TUNEL标记：显示凋亡细胞数目明显增多。
免疫抑制，继发感染
炎症与免疫抑制反复交叉表现
最近研究认为对治疗脓毒症 具有重大影响的病生变化
先天性免疫系统功能紊乱 血管内皮细胞反应失常
先天性免疫系统
中性粒细胞 巨噬单核细胞 淋巴细胞
功能紊乱的证据
中性粒细胞凋亡降低 ↓ 持续炎症
C5a大量产生 ↓ 中性粒细胞功能↓
A：35%～96%TBSA（N=11） B：7%～30%TBSA（N=22） C：正常对照（N=22）

大鼠酵母多糖模型胸腺
皮质淋巴细胞凋亡，数减少。
小鼠酵母多糖模型胸腺
淋巴细胞凋亡，数↓
大鼠MOF早期胸腺TUNEL
大鼠酵母多糖模型胸腺
电镜：巨噬细胞吞噬凋亡小体
脾 脏


光镜：脾窦充血、巨噬细胞增生、中性白细 胞浸润；白髓淋巴细胞减少，脾小体萎缩； 电镜：见白髓淋巴细胞变性凋亡，多见凋亡 小体，同时见增生的巨噬细胞吞噬大量凋亡 的淋巴细胞。
TUNEL：示白髓及脾窦内有较多着棕黄色 的凋亡细胞。

大鼠酵母多糖模型脾脏
淋巴细胞减少，巨噬细胞增多，溢出现象。∴ 功能↓
大鼠酵母多糖脾脏TUNEL
小鼠酵母多糖模型脾脏
吞噬凋亡小体
小鼠烧伤脓毒症脾脏
巨噬细胞吞噬凋亡小体 淋巴细胞凋亡
兔肠部分缺血再灌注损伤
外周血淋巴细胞凋亡
File: Lym Z-d.002 Gated Events: 9855
持续时间>5天 死亡率 81% 58% 19% Volk HD, 1996
持续2天
无或短时间存在
观察病例分组
组别 特重烧伤组 烧伤面积 51%－95%(IIIº >20%) 病例数 16
重度烧伤组
中度烧伤组 轻度烧伤组 正常对照组
31%－50%(11%<IIIº <20%)
11%－30%( IIIº <10%) ＜10% (IIIº =0) 0
（HMGB-1抑制剂） 降低动物脓毒症1-6天的死亡率
由于发现众多促炎细胞因子，
兴起寻觅和合成中和或消除细胞
因子拮抗剂的研究。 但是动物实验有效，临床试 用均告失败。
已试用的治疗方法大致分类
★细菌产物调节剂 —抗内毒素，杀菌／通透性增强蛋白(BPI) ★抗细胞因子 —IL-1ra，抗TNF，sTNFr等 ★抗炎症药物 —糖皮质激素，非甾类抗炎药、粘附分子抑制剂 ★抗凝血剂 —重组人活化蛋白C，ATⅢ，尿激酶，肝素 重组人组织型纤维溶酶原激活剂 ★其他 —NO合成酶抑制剂，抗氧化剂，血栓烷拮抗剂，缓激酶 受体拮抗剂等等。
（ CARS ）
强烈的抗炎性介质释放所造成 的全身反应
混合性抗炎反应综合征
MIXED ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME
(MARS)
促炎和抗炎介质二者均大量地 释放而引发的全身反应，但二者之
间不能取得平衡。
免疫失协调
IMMUNOLOGIC DISSONANCE 促炎与抗炎介质之间失去平衡 持续的剧烈的炎症反应
死亡
细菌内毒素与外毒素 有很强的协同作用 可使各自的致死量降低 100倍
动物实验：
严重烫伤、腹腔感染后6-24小时 肝、肺小肠组织HMGB-1表达↑ 持续至伤后72小时 局部组织HMGB-1诱生与LPS介导器 官功能损害关系密切
小鼠腹腔注射重组
HMGB-1→脓毒症表现 大剂量攻击→死亡
严重腹腔感染后给予正丁酸钠
免疫功能
感染易感性
Thierry Fumeaux，2002
单核细胞HLA-DR的意义
吞噬
细 菌 抗原处理 抗原提呈 单核细胞/巨噬细胞
HLA-DR
抗原多肽 TCR
B细胞 T细胞 活 化
THC
单核/巨噬细胞
“ Immune Suppression ”
CD14+单核细胞 HLA-DR < 30%
CD14+单核细胞HLA-DR<30%
丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)
信号转导和转录激活子 (STAT) NF-κ B 复合物
P65
P50 Iκ B
炎症介质和细胞因子转录激活
LPS
IL-6 IL-8 IL-18
TNFα
IL-1β
SEB
IFN-
T细胞
Mon/M
肽聚糖 磷壁酸
IFN-、 TNF-、NO等
炎症反应失控
休克、 MODS
3
7
14 伤后时间(d)
28
49
特重烧伤后外周血IL-6、IL-10水平变化
300
浓度（pg/ml）
250 200 150 100 50 0 3 7 伤后时间(d)
IL-6
Il-10
14
重度烧伤后外周血IL-6、IL-10水平变化
600
IL-6,IL-10浓度（pg/ml）
IL-6
IL-10
HLA-DR
欧洲
每年估计150,000死于脓毒症
脓毒症与其它严重病症的比较
脓毒症的发生率
300 250
Mortality of Severe Sepsis
250,000 200,000
Cases/100,000
Deaths/Year
200 150 100 50
17 50 110 130
300
150,000 100,000 50,000 0
我国缺乏统计
由于人口较美国高5倍 推算每年可能有300万例脓毒症
病死率39%~50%
严重脓毒症、MODS
是人类健康和经济的重大挑战 已成为非心脏病死亡的主要原因
2002年巴塞罗那会议呼吁
全社会要象当年重视急性心 肌梗死和中风那样，重视对脓毒
症的研究和治疗，争取把脓毒症
的发生率和死亡率降低到可接受 的水平。
上世纪90年代初后陆续发现 抗炎症细胞因子
IL－４，IL－10，IL－13，
TGFβ 可溶性受体
Bone假说示意图
促炎机制 抗炎机制 正常状态
SIRS状态
CARS状态
MARS状态
脓毒症
代偿性抗炎反应综合征
COMPENSATORY ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME
由于1991年所商订的诊断指标过于 “敏感”，特异性太差。2001年在华盛顿 召开一次会议重订脓毒症的定义，共有代 表欧美各学会29名代表参加。目标为： 1、商讨当时脓毒症及有关病情定义 的不足之处 2、商讨如何改进脓毒症的诊断指标 3、寻讨促进脓毒症诊断的准确性、 可靠性以及临床实用性