余种在临床验证中
临床常用靶点药物
作用的主要环节
按 细胞增殖
药 细胞凋亡
物 作 信号转导通路
用
机
制
、 靶
血管生成
点 不 同
肿瘤转移、侵袭 肿瘤耐药
致病基因 其他
作用机制或靶点
代表药物
抑制CDK，cyclin活性
HMK1275
Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL PKC
G3139,Forminivirson/ ISIS 3521, SCH66336, LY317615
靶向药物的分类及适应症
第九人民医院 姜 斌 教授 上海交通大学医学院
Panitumumab Cetuximab
Temsirolimus
()
Bevacizumab Sunitinib Sorafenib Sorafenib
()
目前已知有条细胞信号通路、个信号蛋白的 个磷酸化位点
年,抗利妥昔单克隆抗体( 美罗华) 标志着肿瘤靶向治疗的开始
Ras途径 EGFR，PDGFR ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab
等
raf kinase
BAY 43-9006，ISIS 5132
MAPK
R115777, BAY 43-9006
VEGF,PDGF,FGF,TGF
Bevacizumab
血管生成抑制因子
Angiostatin,Endostatin
EGFR突变(-) ALK基因(-)
ALK基因未知 EGFR突变未知
明确 分子分型
PS0-2分患者进 入一线化疗
进入一线治疗
PS0-2分患者进 PS0-2分患者进入
入一线化疗
一线化疗
常见和罕见突变的检测
突变状态检测
常见
外显子
外显子
罕见
外显子
外显子
外显子
外显子
,.
临床研究结果
..–. .
临床研究结果
信号传导
小分子靶向药物
：
TK
ATP
TK
-
肿瘤细胞死亡
目前批准上市的 抑制剂
药物 厄罗替尼 吉非替尼 昔妥西单抗 帕尼单抗
分子特性 可逆性 ( ） 可逆性 ( ） 人鼠嵌合型单抗（） 全人源型单抗（κ）
批准适用症 ；胰腺癌
野生型结直肠癌, 头颈部鳞癌， 野生型结直肠癌, 头颈部鳞癌
特点
给药途径 结构 靶点特异性
目前多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨 酸激酶家族抑制剂
重要靶点：蛋白激酶
人类有 种蛋白激酶，种酪 氨酸激酶
在各种肿瘤中相互交织
,.–
蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况
，
抗类药物
活化信号转导途径
.
抗单抗的作用机制
细胞
膜
ATP
TK
+
ATP
TK
配体受体结 合
受体二聚化
ATP结合 受体磷酸化
., . ., .
指南：晚期治疗路径
晚期NSCLC
明确 组织学类
型
鳞癌
明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测 腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLC
不推荐常规进行 EGFR突变与ALK检 测，除非在不吸烟和 获取小活检标本的患
者
EGFR突变检测；ALK突变；ROS1阳性；RET
EGFR突变(+) ALK基因(+)
抑制剂的功能和药理学特点
单抗
静脉（ ） 重组免疫球蛋白() 特异性
பைடு நூலகம்
小分子酪氨酸激酶抑制剂
口服（一般）
低分子化合物（）
可以抑制家族一个或多个受体，有的同时还可以 抑制其它生长因子受体（如）
机制
与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体 与竞争性结合胞内区域，抑制受体磷酸化，大多 是可逆的；不可逆的正在临床试验中
激活宿主免疫反应
可以。作用是某些单抗的抗瘤机制之一，如；但是 不能 在没有发现
抑制剂在肺癌中的应用
已进入驱动基因决定 治疗选择的时代
Adenocarcinoma 1999 组织病理决定化疗选择
KEBraG-rsaFRf Her2 PIK3 UMACnLEkAKTnow
Adenocarcinoma 2010 以肿瘤驱动基因作为靶点的治疗选择
0 E709AE709KG719AGW71793S1dSeTl(O7P46dd-ee7ll((577044)d66e--77l(557114))6di-en7sl(5(72V4))7i-n7s4(D9))ddineesll(((77Pd44)e77l--(777554117))-7in5s2()Si)ndse(dlQ(e7Hl(47)95-175-715)9)Din7s7N0KG7;54inRs770(Yin)Hs776713(LEinAsF7Q70) (ASinVs)7in7s17(7G4)(NPH)H775YT790MG779FH835LK846RL858RA871G
对细胞影响
诱导内化、下调、降 解 抑制信号转导 活性与突变有关
抑制肿瘤细胞增殖（停滞）；抑制产生，从而抑制 肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并可能加强 细胞毒药物的活性，增加放疗效果 可以
可以 有可能，因为目前还不了解胞外区突变情况
抑制细胞增殖（停滞），余同前
不可以（但不可逆抑制剂可以诱导下调、降解） 可以 有关
,. –
中国和日本腺癌中突变驱动基因
中国
腺癌 = 370
BRAF M+ 2%
未知 29%
EGFR M+ 40%
PI3K M+ 4%
C-MET Amp
5%
PTEN M+
6%
EML4-ALK 7%
KRAS 7%
日本
未知 22%
KRAS 15%
EGFR 50%
ALK 5% BRAF
1%
MET 4%
HER2 3%
基质金属蛋白酶(MMP)
Marimastat
P-gp
XR9576
MRP, LRP,GST,PKC,TopoII 等
抑制突变基因产物形成
反义寡核苷酸，SiRNA
修复、去除致病基因
同源重组、基因敲除
端粒及端粒酶、DNA 拓扑 异构酶、泛素途径调控因子
肿瘤靶向药物分类
单抗大分子类：美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、 爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等 静脉给药，运输储存要求高，生产成本高
..– ..
: 厄罗替尼提高 、
,;
*
*
吉非替尼或厄罗替尼
对于突变的晚期患者, 一线选择吉非替尼或厄洛 替尼治疗 对于无突变晚期患者,采用联合化疗作为一线治 疗
688
728
突变情况： 例分析
729
761
762
823
824
875
No. of times observed
250
200
150
100
50
小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉 美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等 口服给药，运输储存要求简单，生产成本低
靶向性原理
抗体：通过抗体抗原特 异性结合
小分子化合物：理化结合，类 似配体受体结合，通常和激 酶的结合位点特异性结合
小分子靶向药物
作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化 合物