药化思考题第二章抗肿瘤药1、按作用机理，抗肿瘤药药物的分类。
各类的结构类型、作用机理及代表药物。
作用机理：（1）直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物；（2）干扰DNA和核酸合成的药物；（3）抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物；（4）作用于肿瘤信号转导机制的药物一、直接作用于DNA的药物1、烷化剂：（1）氮芥类：脂肪氮芥（盐酸氮芥）；芳香氮芥（苯丁酸氮芥）；氨基酸氮芥（美法伦、氮甲）杂环氮芥（环磷酰胺，又名癌得星）作用机制：在DNA鸟嘌呤间进行交链结合，阻断DNA的复制（2）乙撑亚胺类：曲他胺（TEM）、替哌（TEPA）、塞替哌、丝裂霉素C（3）甲磺酸脂类：白消安（4）亚硝基脲类：β-氯乙基亚硝基脲卡莫司汀（卡氮芥）、尼莫司汀、雷莫司汀作用机理：亚硝基使N原子与相邻羰基之间的键不稳定分解生成亲和性试剂，DNA发生烷基化。
2、金属铂配合物：顺铂、卡铂作用机理：活泼离子与DNA分子两个嘌呤碱基洛合形成螯合物，嵌在DNA上，使DNA断键，顺式与DNA作用，反式无效。
3、直接作用于DNA的天然产物：博来霉素（BLM）4、DNA拓扑酶抑制剂：（1）Topo I抑制剂（作用于单链）：喜树碱、拓扑替康、（2）Topo Ⅱ抑制剂（作用于双链）：多柔比星、阿霉素、柔红霉素二、干扰DNA合成和核酸的合成（抗代谢肿瘤的药物）1、嘧啶拮抗物（1）尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶（5-Fu）、（2）胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷（APA-C）2、嘌呤拮抗物：巯嘌呤（6-MP）3、叶酸拮抗物：甲氨蝶呤（MTX）、氨基蝶呤三、抗有丝分裂的药物：秋水仙碱、长春碱类、紫杉醇2、重点掌握烷化剂类和干扰DNA合成类（代谢拮抗）3、重点药物：环磷酰胺、顺铂、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、多柔比星、巯嘌呤、甲氨蝶呤4、熟悉药物：丝裂霉素C、博来霉素、紫杉醇第三章抗病毒药和抗艾滋病药1、了解抗病毒药物的主要靶点和各类药物的结构类型抗病毒药的靶点（作用方式）1、阻止病毒在细胞上吸附：丙种球蛋白2、阻止病毒穿入细胞：金刚烷胺类3、阻止病毒复制核酸：核苷类4、增强免疫：干扰素靶点：1、抑制病毒复制初始时期的药物（1）金刚烷胺类：（2）干扰素及干扰素抑制剂：（3）流感病毒神经氨酸酶抑制剂：磷酸奥司他韦2、干扰病毒核酸复制的药物选择性的抑制病毒的逆转录酶或其他和总要酶（如激酶、聚合酶），从而阻断病毒特有的RNA和DNA的合成。
(1)核苷类：曲氟尿苷（无活性，而其磷酸化生成的磷酸曲氟尿苷，二磷酸曲氟尿苷，三磷酸曲氟尿苷，后者有活性）、碘苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦(2)非核苷类：利巴韦林（三氮唑核苷、病毒唑）AMP+GMP的亲体氨基咪唑酰氨核苷（AICAR）的类似物利巴韦林一磷酸酯可以抑制单磷酸次黄嘌呤核苷（IMP）脱氢酶，从而抑制GMP 的生物合成。
3、掌握核苷类抗病毒药物基本结构及设计原理（代谢拮抗）合成过程中，竞争性地抑地DNA聚合酶或RNA聚合酶，从而抑制酶的活性，干扰病毒核酸的合成，产生抗病毒的作用。
4、重点药物：阿昔洛韦、利巴韦林、齐多夫定5、掌握抗艾滋病药物的分类及其代表药物（转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂）（1）逆转录酶抑制剂：核苷类（齐多夫定AZT、扎西他滨、司他夫定）;非核苷类（奈伟拉平、依法韦伦）（2）蛋白酶抑制剂：沙奎那韦6、熟悉药物：扎西他滨、司他夫定、沙奎那韦、那韦拉平第四章抗菌药和抗真菌药1、掌握磺胺类药物的作用机理，与TMP双重阻断的过程作用机理：磺胺类药物由于分子大小和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）极为相似，干扰了细菌的酶系统对PABA的利用。
PABA是叶酸的组成部分，磺胺类药物与PABA竞争二氢叶酸合成酶，使得微生物不能合成二氢叶酸。
当磺胺类药物与抗菌增效剂甲氧苄啶（TMP）合用时，TMP又抑制了二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，使得细菌的代谢受到双重抑制。
磺胺类药物与PABA结构相似，TMP是二氢叶酸还原酶可逆抑制剂，组织二氢叶酸被还原成四氢叶酸。
谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶焦磷酸酯二氢叶酸四氢叶酸对氨基苯甲酸（PABA）2、掌握喹诺酮类药物的结构分类、各类的代表药物、构效关系结构分类：萘啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸喹啉羧酸噌啉羧酸（1）萘啶羧酸类，抗G-，对G+几乎无作用代表药物：萘啶酸（2）吡啶并嘧啶羧酸类，G-活性较强，G+和绿脓杆菌有弱作用代表药物：吡哌酸（3）喹啉羧酸类，代表药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星（4）噌啉羧酸类代表药物：西诺沙星、西他沙星构效关系：（1）基本结构：喹啉羧酸母核及生物电子等排体（萘啶羧酸、嘧啶并吡啶羧酸）（2）1位取代基应为脂肪烃或环烃基，以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳（3）2位引入取代基活性消失或减弱（4）3位-COOH和4位羰基是生物活性必需基团（5）5位引入体积小的给电子基团可增强活性，如为氨基时，抗菌活性增强（6）6位F取代时，增强对细胞的渗透力（第三代的特征，氟喹诺酮）（7）7位引入杂环，可扩大抗菌谱，以哌嗪环最佳（8）8位的取代基范围较大，如与1位拼环，减少毒性，增强活性3、抗结核药物及抗真菌药物的分类、作用机理、代表药物抗结核药物：能抑制结核分枝杆菌的一类药物（1）合成类：对氨基水杨酸钠（PAS-Na）、异烟肼（雷米封，首选）、盐酸乙胺丁醇（2）抗生素类：氨基糖苷类：链霉素、卡那霉素大环内酯类：利福平、利福霉素、利福喷汀抗真菌药物：抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成①作用于真菌膜上麦角甾醇的药物：两性霉素B②麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类：咪唑类（噻/益/酮/硫康唑、克霉唑）、三氮唑类（特/氟/伊曲康唑）③麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨稀环氧化酶抑制剂：特比萘芬、布替萘芬④不影响膜上麦角甾醇的药：灰黄霉素、西卡宁（1）多烯类抗生素：两性霉素B、制霉菌素（2）唑类：咪唑类（噻/益/酮/硫康唑、克霉唑）、三氮唑类（特/氟/伊曲康唑）（3）烯丙胺类：特比萘芬（4）嘧啶类：氟胞嘧啶4、重点药物：SMZ、环丙沙星、左氧氟沙星、异烟肼、乙胺丁醇、氟康唑5、熟悉药物：TMP、链霉素、利福平6、讨论：设计一个广谱抗菌且活性强的第三代喹诺酮类抗菌药物，以此来说明设计思路1 第三代抗菌药的基本结构是喹啉羧酸2 构效关系表明1位的取代基的最佳立体摩尔长度是4. 17 A，环丙基最接近。
3 六位有氟取代可以增强细胞通透力，并且具有广谱性。
4 七位有哌嗪基团可以扩大抗菌谱8、代谢拮抗（Metabolic Antagonism）就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地与特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。
代谢拮抗概念以广泛用于抗菌、抗疟以及抗肿瘤药物的设计中第六章抗生素抗生素分类（化学结构）（1)β-内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类（2)四环素类：金霉素、土霉素、美他环素、多西环素、米诺环素（3)氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星（4)大环类脂类：14环：红霉素、甲红霉素（克拉霉素）、罗红霉素、氟红霉素15环：阿奇霉素16环：麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素（5)多肽多烯类：1、各类β-内酰胺类抗生素的基本结构特点，作用机理作用机理：抑制细菌细胞壁的合成基本结构特点：①含有一个β-内酰胺环，青霉素类为β-内酰胺环并噻唑环，头孢菌素类为β-内酰胺环并噻嗪环②一般2位有羧基基团③在β-内酰胺环N原子的对角位有一个酰胺基侧链④环上取代基的构型：环平面之下为称为α键，用虚线表示；环平面之上为β键，用实线表示⑤青霉素类的有3个手性碳（2S、5R、6R），8个旋光异构；头孢菌素类有2个手性碳（6R、7R），4个旋光异构头孢菌素的稳定性大于青霉素的稳定性原因：（1）头孢中氢化噻嗪环中的张力比青霉素分子中的氢化噻唑环小（2）头孢中氢化噻嗪环的双链与β-内酰胺环上的N原子未共用电子对共轭2、青霉素G的结构、理化性质、缺点（不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄）、结构改造的思路及各类半合成青霉素的代表药物。
重点药物青霉素G、氨苄西林青霉素G的结构：理化性质：酸性水解，鉴别反应（酸性条件下水解，生成青霉二酸，不溶于水）缺点：不耐酸，不能口服；不耐酶，而引起耐药性；抗菌谱窄结构改造:①耐酸青霉素：6位侧链酰胺基的α碳原子上引入吸电子基团（青霉素V、非奈/丙西/阿度西林）②耐酶青霉素：6位侧链酰胺基上引入位阻较大的基团，或6α-H用甲氧基或甲酰基取代（苯唑西林、甲氧西林、替莫西林）③广谱青霉素：6位侧链酰胺基的α碳原子上引入亲水基团（-NH2、-SO3H、-COOH）(氨苄西林、磺苄西林、羧苄西林、阿莫西林)④羧基是活性必须基团，酯化可得到口服吸收好的的前药3、头孢菌素结构改造的主要部位、构效关系（各部位对抗菌活性、抗菌谱、药代动力学性质的影响，及代表药物）、重点药物头孢氨苄头孢菌素结构：构效关系：17位酰胺侧链，是决定抗菌谱的基团。
1.17位酰胺侧链引入亲脂性基团（苯环、噻吩、含氧杂环），可扩大抗菌谱，提高活性（第一代：头孢噻吩、头孢唑林）1.27位酰胺基的α-位引入亲水性基团（-NH2、-SO3H、-COOH），扩大抗菌谱，提高活性（头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢磺啶、头孢拉丁、头孢克洛）1.37位引入氨基噻唑的肟，可提高对酶的稳定性，扩大抗菌谱（第三代：头孢噻肟、头孢唑肟）27位引入甲氧基（头霉素类），增加了药物对酰胺酶的稳定性（头孢西丁。
头孢美唑）35位S用生物电子等排体替代，广谱、耐酶、长效（拉他头孢、氟氧头孢、氯碳头孢、拉氧头孢）43位改造，可改善药代动力学性质（头孢吡肟、头孢克定）头孢氨苄：4、其他β-内酰胺类及β-内酰胺酶抑制剂的基本结构及其代表药物：碳青霉稀（亚胺培南）、单环β-内酰胺类（氨曲南结构）、氧青霉烷（克拉维酸结构）、青霉烷砜类（舒巴坦）青霉素类：青霉素：青霉素G、青霉素V半合成青霉素：耐酸（青霉素V钾、非奈西林）、耐酶（苯唑/双氧西林）、光谱（氨苄/羧苄西林）头孢菌素类：天然头孢：头孢菌素C半合成头孢:第一代（头孢氨苄/拉定）、第二代（头孢呋辛/孟多/克罗）第三代（头孢噻肟/克肟/他啶）碳青霉稀类：亚胺培南头霉素类：甲氧头孢、头孢西丁单环β-内酰胺类：氨曲南、诺卡霉素β-内酰胺酶抑制剂：氧青霉素类（克拉维酸钾）、青霉烷砜类（舒巴坦）克拉维酸结构：氨曲南结构：5、四环素类的结构特点、化学性质、不稳定的原因（脱水、开环、差向异构）、结构修饰法、重点药物：多西环素、米诺环素十二氢化并四苯，有共同的A、B、C、D四个环的母核化性：①酸碱两性②酸性条件下易脱水，形成黄色物，失活③碱性条件下，开环生成内酯的异构体④C4位上二甲氨基发生差向异构化⑤10、11、12位与金属离子螯合形成有色配合物多西环素、米诺环素C6不存在-OH，不会脱水、开环，抗菌活性最强米诺环素多西环素1.环上1-4位及 10-12位的取代基不能加以变动，否则抑菌作用显著降低，或无活性；5-9位的改变则保留或增加效力。