地尔硫卓、甲基强的 咪拉地尔 松龙
地尔硫卓和咪拉地尔分别增加甲 强龙的AUC 2.6倍和3.8倍；增 加Cmax1.6倍和1.8倍，延长 t1/21.9倍和2.7倍。二者之一与 甲强龙合用时均应注意可能的不 良反应。
咪拉地尔 辛伐他汀、 咪拉地尔抑制四种药物的代谢， 洛伐他汀、 并呈剂量依赖性。抑制强度与酮 阿托伐他 康唑相当。合用时应当注意观察 汀、西立 不良反应的发生。 伐他汀
2.4 钙拮抗剂 • 钙拮抗剂中的一些药物具有抑制 CYP3A4的作用，如地尔硫卓、尼卡地 平、维拉帕米及美贝拉地尔等。
表3 与CYP3A4有关的钙拮抗剂药物 相互作用
抑制剂 地尔硫卓 底物 西沙比利 三唑仑 相互作用 可能导致QT间隔延长和晕厥 三唑仑AUC显著增加，Cmax也 显著增加，t1/2显著延长。这一 药动学的改变可以增强三唑仑 的镇静作用。
阿托伐他 汀
伊曲康唑 奎尼丁
甲基强的 松龙 酮康唑、 环孢霉素 伊曲康唑、 氟康唑 酮康唑 特非那定
减少奎尼丁的总清除率、3-羟基 化代谢、N-氧化代谢分别为61、 84和73%。肾清除率降低60%， 半衰期延长35%。 增加甲强龙的AUC 2.6倍，半衰 期由2.1±0.3 h显著增加至 4.8±0.8 h。 增加环孢霉素的血药浓度，合用 时，可以减少环孢素的用量，降 低用药费用。 增加特非那定Cmax 3.5~11.5倍， QT间隔从416±6增加至 490±16 ms。QT间隔等不良反 应的发生呈剂量依赖性
• 常见的CYP1A2抑制剂有氟伏沙明、呋 喃茶碱、萘黄酮、氟喹诺酮类、西咪替 丁、红霉素、维拉帕米和口服避孕药等。
• 氟伏沙明是一选择性五羟色胺抑制剂 （SSRI），是近年来所开发的新型抗抑 郁药。它主要通过CYP2D6代谢。研究证 明，它对CYP1A2有较强的抑制作用。能 与许多由CYP1A2代谢的药物如咖啡因、 茶碱、丙咪嗪及氯氮平等发生相互作用。
家族
氨基酸同源程度＞55%
亚家族
酶被鉴定的先后
CYP2C CYP2C19
酶个体
人体内主要CYP450酶的相 对含量
人体内主要CYP450酶在药物 代谢中的相对重要性
CYP2E1 CYP1A2
CYP2D6 其它
CYP1A2 CYP2C
CYP2E1 CYP2D6
CYP2C
CYP3A
CYP3A
二、酶诱导
表2 与CYP3A4相关的咪唑类抗真菌药 药物相互作用
抑制剂 伊曲康唑 底物 阿普唑仑 相互作用 阿普唑仑的AUC显著增加，抑制胃 肠道给药的清除率，延长消除半衰 期。显著加强阿普唑仑的作用 增加阿托伐他汀AUC及t1/2约3倍， Cmax未见明显改变。显著降低2-羟 基阿伐他汀酸的Cmax和AUC，显著 增加其t1/2。
抗精神病 药
氟哌啶醇、氯氮平
抗抑郁药 阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪、舍曲林、西酞 普兰、环苯扎林 抗惊厥药 卡马西平、乙琥胺、苯丙胺酯 镇静催眠 咪达唑仑、三唑仑、地西泮、唑吡坦 药 抗心律失 胺碘酮、丙吡胺、利多卡因 常药 钙拮抗剂 奎尼丁、普罗帕酮、非洛地平、硝苯地平、尼 群地平、维拉帕米、地尔硫卓等 抗动脉粥 洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、苯扎贝特、 样硬化药 非诺贝特、吉非诺齐
表4 近年文献报道的与CYP1A2抑制 相关的药物相互作用
抑制剂 氟伏沙明 合用药物 咖啡因 相互作用 抑制N-去甲基代谢，常出现一 些胃肠道、CNS、心血管系统 的副反应，最严重者可出现癫 痫发作、躁狂和心律失常等症 状 抑制N-去甲基代谢，未曾出现 过较大的副反应，可能会减轻 氯氮平引起的强迫症状，故两 药合用可能安全有效
• 对于已经服用利福平的患者，再服用咪达 唑仑，结果后者的血药浓度和药效显著降 低。利福平还可通过对肠壁和肝脏中的 CYP3A4产生诱导作用，从而使三唑仑的 代谢加快，药效降低甚至消失。
（二）与CYP1A2相关的药物相互作用
1.CYP1A2抑制剂引起的药物相互作用
•
有些药物本身并不是CYP1A2的底物，但 对该酶的表达也可能具有诱导或者抑制作 用。有些药物本身是CYP1A2的底物，多 种药物合用时可以竞争性抑制各自的代谢， 导致有益或不良的药物相互作用。
咖啡因
美沙酮
培氟沙星
咖啡因
清除率降低2倍，临床上出现恶心 失眠头痛，甚至心慌、肌肉震颤 等症状
西咪替丁
利多卡因
血浆半衰期延长50%，血药 浓度升高约50%，个别病人 可有嗜睡、精神紊乱、感觉 异常及欣快感等中毒症状 曾有报道一老年患者合用两 药后，引发了癫痫大发作 抑制代谢减轻了肝损伤作用 抑制代谢
• 氟喹诺酮类的环丙沙星、依诺沙星和培 氟沙星等在临床上应用较多。研究表明， 此类药物特别是依诺沙星，具有抑制肝 药酶的作用，对CYP1A2有弱抑制作用。
• 西咪替丁为H2受体拮抗剂，是一种非选 择性酶抑制剂，能抑制CYP1A2的活性， 与华法林、利多卡因、茶碱等合用时， 可以引起药物相互作用。
• CYP2C9是CYP2C亚家族中的主要成员， 占肝微粒体P450总量的20%。该酶催化 约12%的临床常用药物，主要有甲磺丁脲、 华法林、格列美脲、苯妥因等。这些药物 治疗指数较小，与抑制剂和底物合用时， 容易发生药物相互作用。
五、小结
1、药物与酶发生作用的性质； 2、抑制或诱导作用的强弱； 3、与酶结合位点结合的药物浓度； 4、酶的饱和性； 5、药物通过此酶代谢的程度； 6、是否产生活性代谢物；
（三）与CYP2D6相关的药物相互作用
• CYP2D6催化代谢的药物多达80种左右， 约占一些临床重要药物的18.8%。 CYP2D6催化代谢的药物主要为抗精神病 药物和抗抑郁药以及部分β受体拮抗剂。 临床上使用抗精神病药物时，由于剂量较 大，容易发生竞争性抑制作用而引起药物 相互作用。
（四）与CYP2C19相关的药物相互作用
• 一些药物能增加药酶的活性，即酶诱导 （enzyme induction）。如苯巴比妥， 水合氯醛，卡马西平，灰黄霉素，利福 平，螺内酯等。
• 药酶的诱导将使受影响药物的代谢加速， 其作用减弱或缩短。
三、酶抑制
• 肝药酶的活性能被某些药物抑制，称酶 抑制（enzyme inhibiton）。药酶被抑 制将使其底物的代谢减少，其作用加强 或延长。
氨茶碱 他克林 呋喃茶碱 氯氮平
红霉素
氯氮平 华法林
显著增加了血药水平，曾报道合 用后诱发了癫痫的发作 两药之间会出现威胁生命的相互 作用，曾有一患者因合用两药， 肺部出血而身亡
茶碱
半衰期延长，血药浓度高于正常 而易致中毒，有出现心律失常、 癫痫发作等的危险
抑制代谢
咖啡因
氯氮平
2. 与CYP1A2诱导相关的药物相互作用 • 许多因素都能诱导CYP1A2的活性，常见 的有吸烟、多环芳烃的摄入、十字花科蔬 菜以及服用某些药物如奥美拉唑、苯妥英、 苯巴比妥、灰黄霉素等，这些因素和药物 均能导致体内CYP1A2活性增高，引起药 物相互作用。
1. CYP3A4底物
• CYP3A4对药物的代谢十分复杂，迄今 已明确的经其代谢的药物（即CYP3A4 的底物）可归纳于下表：
表1 CYP3A4的底物
分类 底物
抗生素 抗真菌药
抗病毒药 止痛药
红霉素、甲基红霉素、醋竹桃霉素、阿奇霉素 伊曲康唑、酮康唑
茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦、齐多夫定 芬太尼、可待因、可卡因、美沙酮
7、底物治疗指数的高低； 8、给药个体酶活性大小、表型/基因型的 有关信息； 9、发生药物不良反应的危险程度； 10、流行病学研究，相互作用发生的几率。 总之，是否发生代谢环节的药物相互 作用，除了具备上述条件外，还要通过临 床研究证实。
Thank you！
华法林
血药浓度增加65%，凝血时间延长
依诺沙星
氨茶碱
血中浓度明显升高，出现严重的 恶心呕吐等消化道症状和心律失 常、昏厥等中枢神经系统症状
消除率降低6倍，血药浓度升高
咖啡因
对乙酰氨 基酚
肝代谢受到抑制，减少了肝毒性
他克林
肝代谢受到抑制，减轻了肝毒性
环丙沙星
茶碱
提高呼吸道松弛治疗效果，有时 可能出现茶碱中毒症状甚至发生 惊厥 延缓咖啡因转化为副黄嘌呤，病 人常出现焦虑不安失眠心痛等中 枢神经系统兴奋症状 导致昏迷，增加美沙酮血药浓度
2.3 抗病毒药 • 抗病毒药主要包括HIV蛋白酶抑制剂和非核 苷逆转录酶抑制剂等药物，其中蛋白酶抑制 剂是用于HIV感染者的新一代抗逆转录病毒 药物，目前常用的有沙奎那韦、茚地那韦、 利托那韦和奈非那韦等。
• 利托那韦主要经CYP3A4代谢，它对其抑 制作用是最强的，它对CYP3A4介导的睾 酮6-羟基化反应有较强的抑制作用，还能 抑制妥拉磺脲的羟化反应等。抗病毒药对 CYP3A4的抑制作用强度为：利托那韦＞ 茚地那韦＞奈非那韦＞沙奎那韦。
2.5 利福霉素类 • 利福霉素类抗生素是一类强效、广泛、 特异的CYP450诱导剂，可诱导包括 CYP3A4在内的多种P450同工酶。这类 药物主要包括利福平、利福布汀、利福 喷汀等。
• 利福平对CYP3A4及其他CYP450都具有 强力的诱导作用，而抗分枝杆菌药物利 福喷汀相对于其它利福霉素类药物有强 度适中的诱导作用。
• CYP2C19占人肝微粒体P450的相对含量 较小（0.8%-1.4%），催化代谢的临床 药物较少，主要有美芬妥因、奥美拉唑、 吉非诺奇、吗氯贝胺以及硫利哒嗪等。由 于CYP2C19含量低，容易饱和，因此与 抑制剂合用或者与其他底物合用时容易发 生药物相互作用。
（五）与CYP2C9相关的药物相互作用
• 下列药物具有药酶抑制作用：氯霉素， 西咪替丁，异烟肼，胺碘酮，药物 相互作用
• 一般而言，药物的代谢性相互作用中， 由酶的抑制而引起的约占全部相互作 用的70%。 底物竞争性抑制 CYP450抑制 特异性抑制