药物代谢性相互作用论文（共2篇）本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！第1篇：药物代谢性相互作用的酶学基础目前，患者同时服用或先后服用几种药物以期增强疗效或减少不良反应，尤其是老年人，常常每日同时服用4?5种药物。

这种情况导致的药物相互作用及其所致的不良反应日趋严重。

药物相互作用表现在药剂学、药效学、药动学3个方面。

临床常见的药物相互作用主要在药动学方面，系药物吸收、分布、代谢和排泄相互影响所引起，其中代谢方面的药物相互作用约占40%，是临床关注的重点。

药物代谢性相互作用是指2种或2种以上药物同时或先后序贯用药时，对代谢环节产生影响，疗效增强或产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败[1]。

由于代谢是大多数药物体内药动学的重要环节之一，因此，研究药物代谢性相互作用具有非常重要的临床意义。

有益的药物相互作用能促进临床安全、合理、有效、经济的用药。

1药物代谢性相互作用的研究现状什么是药物相互作用药物相互作用（drug-druginteraction，DDI)是指某种药物作用时间或强度因先后或同时服用其他药物而发生可以量化的改变，其中绝大多数属药物代谢相互作用（metablicdruginteraction)ODDI的后果包括期望的、无关紧要的和有害的3种，其中绝大多数是无关紧要的，我们关注的是有害的DDI。

在DDI研究中，通常将促使其他药物改变作用的药物称为促变药（precipitant)或作用药(interactiondrug)，而改变作用的药物称为受变药(objectdrug)或指示药(indexdrug)。

国外研究表明，因试验设计、方法和定义的不同，DDI的发生频率为%?%，患者有临床症状的DDI发生率为%。

1972年美国波士顿药物监测合作研究发现，药物不良反应（ADR)是DDI的临床最终表现形式之一，住院患者发生的ADR中7%系DDI所致。

近年临床上引起严重药害事件的DDI主要有第二代抗组胺药与多种被CYP3A4(CYP即细胞色素P450)代谢的药物、美贝地尔与美托洛尔、氟西汀与氯氮平、卡马西平与红霉素、氟喹诺酮类与茶碱等。

国内外对DDI的研究1992年初英国报道了阿司咪唑和特非那丁引起心脏病的事件，此后相继出现了一系列药物不良相互作用的报道。

如1993年日本发生的5-氟尿嘧啶（5-FU)和索立夫定相互作用导致15例并发带状疱瘆的癌症患者死于5-FU中毒事件；1997年的拜斯亭（西立伐他汀钠）事件（拜斯亭本身能导致罕见的横纹肌溶解和吉非贝齐合用明显加重了肌毒性）等。

迄今有临床报告证实可产生严重DDI的药物已有近百种。

1997年美国FDA公布了《药物相互作用体外研究》的指导性文件。

从1998年开始，FDA要求申报新药时要尽量提供体外DDI的研究资料。

日本、加拿大等国也相继出台了一些相关文件。

2003年美国制药研究和制造者协会的药物代谢/临床药理技术工作小组应FDA之邀，起草了DDI体外、体内研究的部分细则，发表于美国的《临床药理学杂志》，标志着加强DDI研究已成为各国制药研究和临床合理用药工作的重要内容之一。

我国的药学工作者也非常关注DDI的研究。

2004年上海举办了“体外药物代谢和相互作用评价国际研讨会”，并在张江“药谷”成立了我国首家中药体外药物代谢和相互作用评价（IDMIE)组织。

目前，该组织正着手建立IDMIE体系，以解决中、西药相互作用的基础问题。

北京设立了“先导物药代特性快速评价体系的建立”基础研究专项。

目前我国“体外药物代谢和相互作用评价的方法指南”即将出台。

DDI的研究包括正确认定何种CYP参与新药代谢；新药有无诱导或抑制药物代谢酶的能力；利用体外代谢数据积极预测临床代谢性相互作用，对先导药物及时进行结构修饰，以避免严重代谢性药物相互作用的发生等。

DDI评价研究对保障患者安全，优化药物研发流程，避免制药企业在药物开发后期，特别是临床试验期因DDI导致的经济损失风险，具有重大意义。

2药物代谢性相互作用的酶学基础药物代谢的主要场所是肝脏。

肝脏进行生物转化依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是CYP混合功能氧化酶系（亦称药物代谢酶，简称“药酶”或P450酶）。

此酶系分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织，由P450催化的氧化还原反应可发生在体内许多部位，但仍以肝脏为主。

P450酶在体内受基因多样性控制，称为P450基因超家族。

此酶系的活动直接影响着许多药物的代谢。

涉及大多数药物代谢的酶系主要有CYP1、CYP2、CYP33大家族，具体药酶是CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A46种，其中体内又以CYP3A4的含量最多，底物特异性最广泛，约55%的药物经CYP3A4代谢，因此在药物代谢中具有重要的地位。

P450酶系被抑制或诱导是药物代谢性相互作用的主要原因，而其中酶抑制作用导致DDI的临床意义远大于酶诱导作用，约占代谢性相互作用的70%。

诱导药物代谢酶的活性有些药物能增加肝微粒体酶合成，增加酶的活性，从而使许多合用的治疗药物转化大大加快，血药浓度下降，药效减弱，这些药物称为药酶诱导剂。

发生酶诱导时肝细胞内质网数量增加，P450酶也增加。

酶诱导的程度取决于药物及其剂量，可能需要数日或数周时间，最大作用可能在2一3周后。

脂溶性药物是受影响的重要靶药。

例如每天服用50mg阿司匹林肠溶片，服药1周后即显着诱导CYP2C19活性。

DDI的发生时间依赖于诱导剂和CYP的半衰期。

以与华法林相互作用为例，利福平t1/2为2h，与华法林相互作用需4d才体现出来。

苯巴比妥t1/2为4d，与华法林合用需14～22d才体现出相互作用。

酶诱导作用也可加速前体药物向活性物的转变。

如环磷酰胺本身并无抗肿瘤作用，只有在肝内经P450酶作用使此过程加速，活性化合物使环磷酰胺的血药浓度在短时间内高于正常而显示对肿瘤细胞的毒性作用。

抑制代谢酶的活性药物代谢酶活性被某些药物抑制，减少另一种药物的代谢，从而使作用增强或延长，这些药物称为药酶抑制剂。

药物对P450酶的抑制作用可分为可逆性和不可逆性两类。

可逆性抑制作用最常见，用动力学方法区分，可分为竞争性、非竞争性或反竞争性。

药物与抑制剂同服，经肝脏代谢，其血清浓度比单独服用时高，这种相互作用很快出现，因为它是基于竞争性酶抑制而不需要合成新的酶。

酶抑制相互作用的临床意义取决于药物血清浓度升高的水平，如果血药浓度尚在治疗范围，就会变成不良相互作用，如异烟肼、红霉素都可引起卡马西平中毒。

前体药物需在体内经过代谢转化为活性物才有效。

其它药物的酶抑制作用可使这些前体药物不能转化，从而不能发挥作用。

例如，氯霉素与双香豆素合用，可以明显加强双香豆素的抗凝血作用，这是由于氯霉素抑制药酶，使双香豆素的半衰期延长了2~4倍。

此外，氯霉素抑制肠道中合成维生素K的菌丛，减少维生素K的合成和吸收，也是它增强双香豆素抗凝血作用的因素之一。

3DDI的临床意义药酶诱导剂能降低药物疗效，但在抢救药物中毒时被视为解毒剂。

药酶抑制剂有可能导致治疗窗较窄的药物发生不良反应，但有时可被临床利用。

一般而言，酶抑制所致DDI的临床意义较大，更受临床关注。

增加药物的疗效抗病毒药沙奎那韦的生物利用度较低，差异大。

利用利托那韦对CYP3A4和P-糖蛋白的抑制作用，沙奎那韦和利托那韦联用治疗艾滋病，使沙奎那韦的最大血药浓度（Cmax)升高33倍，药时曲线下面积4 增加58倍。

因此，国外临床上常将利托那韦和其它蛋白抑制剂联用以增加后者疗效。

尼古丁替代疗法可用于戒烟治疗。

由于尼古丁的首过效应很大，所以口服疗效不佳，增加口服剂量会导致恶心、腹泻等胃肠道副作用。

尼古丁在体内主要经CYP2A6代谢为无活性的考替宁而被清除。

研究表明，甲氧沙林能抑制CYP2A6的活性，联合尼古丁治疗能增加尼古丁的生物利用度，从而显着减少吸烟量。

CYP2C19慢代谢表型患者用二联疗法（奥美拉唑+阿莫西林）即能100%地清除幽门螺旋杆菌。

CYP2C19快代谢表型患者则宜采用三联疗法（奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素）。

因为，克拉霉素为CYP2C19抑制剂，能抑制奥美拉唑代谢，使此型患者的奥美拉唑血药浓度增加约1倍。

减少治疗费用器官移植术后抗排斥药环孢菌素（CsA)主要经CYP3A4代谢。

CsA和酮康唑或地尔硫、小柴胡冲剂联用能将CsA生物利用度提高1倍，从而降低60%?80%的剂量。

如果有意识地让器官移植患者在服用CsA的同时加服地尔硫艹120mg/d，CsA的每日剂量可减少1/3，每月开支将减少900元。

肾移植患者使用CsA后，免疫力降低，易患感冒，常合并使用小柴胡冲剂。

研究表明，合用小柴胡冲剂能引起CsA浓度升高，其机制可能与小柴胡冲剂影响CYP3A4活性有关。

发现一些肝药酶处置的特异性Kroemer等发现，在人体内R-普罗帕酮可减弱S-普罗帕酮的代谢清除。

其机制可能是R-对映体竞争性地抑制了它们共同的代谢酶CYP2D6。

体外微粒体孵育实验也证明，R-对映体能竞争性地抑制S-对映体的代谢清除，且抑制常数小于S-对映体。

重要的是，S-对映体血药浓度升高和石-受体阻滞系数之间存在明显的相关性。

对映体间的相互作用可致服用消旋普罗帕酮者比等量S-对映体表现出更明显的石-受体阻滞作用。

慢代谢型者体内普罗帕酮的浓度较高，石-受体阻滞作用较强。

R-对映体对S-对映体的代谢清除抑制作用将使其受体阻滞性更明显，容易引起有关的不良反应。

合用CYP1A2专属抑制剂氟伏沙明后，美沙酮2对映体的血药浓度增加，且增加幅度相同。

合用CYP2D6抑制剂氟西汀后，美沙酮2对映体中只有活性体R-对映体的血药浓度显着增加。

相互作用结果提示，美沙酮经CYP2D6代谢有立体选择性（R>S)，经CYP1A2代谢则无立体选择性。

解释药动学与药效学的不一致性临床上存在一些有矛盾，难以解释的DDI，引入立体选择性概念，分析其手性过程就不难理解这些矛盾。

例如，临床上保泰松能增强华法林的抗凝作用而不明显改变外消旋体的动力学，原因是保泰松与华法林合用引起R-华法林清除率升高，S-华法林（活性体）清除率下降，导致消旋体半衰期不变。

因此，保泰松与华法林合用时，有必要监测华法林对映体的浓度以确定用药方案。

DDI也可能引起手性药物2对映体某些立体选择性的差异消失。

例如，在异喹胍快代谢型患者中美托洛尔2对映体血药浓度有立体选择性差异，但合用奎尼丁后此差异消失。

其机制是奎尼丁为CYP2D6强抑制剂，美托洛尔经CYP2D6代谢被抑制而转向另一代谢旁路，在此代谢旁路中对映体的处置未显示出立体选择性差异。

4避免DDI的对策确定药物代谢途径及相关酶在药物代谢过程中，一种酶可催化药物的多种代谢反应，而多种同工酶或不同酶系统能催化同一代谢反应。