中试放大的方法
经验放大法
相似放大法 数学模拟放大法
中试放大的要求
符合GMP规范 美国规定，在新药申请时需提供 原料药中试生产的资料，详细规 定了各种必备的资料，需严格执 行。 具体内容参见教材p27- 28
2.4 化学制药设备及车间工艺设备
2.4.1 概述
2.4.2 设备材料及防腐（自学）
2.3.3制药工艺的中试研究
1、中试放大的作用
2、中试放大的研究内容 3、中试放大的方法 4、中试放大的要求
药物工艺路线须具有工业生产价值
中试放大的研究内容
1.生产工艺路线的复审 2.设备材质与型式的选择
3.搅拌器形式与搅拌速度的考查
4.反应条件的进一步研究
5.工艺流程与操作方法的确定
6.原辅材料和中间体的质量控制
合成路线设计的基本要求
•1.对各类、各种基本有机反应的熟悉与掌 握； •2.逻辑思维能力，对各步反应的选择和排 列能运用自如； •3.“艺术”
药物合成路线设计的基本方法
•追溯求源法( 逆合成分析法)— E.J.Corey1964年创立 •从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过 程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法， 也称倒推法。 •首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前 驱物质是什么，用什么反应得到。 •如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原 料、中间体和其它易得的天然化合物为止。
2.3 药物的生产及工艺优化
2.3.1 概述
2.3.2 制药工艺的小试研究 2.3.3 制药工艺的中试研究
药物生产工艺研究的过程
影响制药工艺水平的因素
1 2 3 4 5 6 7 、反应物的浓度与配料比 、溶剂 、催化剂 、能量的供给 、反应时间及反应终点的控制 、后处理 、产品的纯化和检验
研究反应条件的实验方法
2.3 药物的生产及工艺优化
2.4 化学制药设备及车间工艺设计
2.2 化学药物合成及工艺基本原理
合成路线设计的重要性
著名有机合成家R．B．woodward(1956) 说：“在有机合成工作中有鼓舞，有冒险， 也有挑战，其中还可能有巨大的艺术”， 作为有机合成的“艺术性”，就在于装配 复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。
分为发现阶段、发展阶段、设计阶段 三个阶段。
发现阶段
19世纪末至20世纪30年代， 从动植物体中分离、纯化和测定了许多天然产 物； 局限于对已知物质的研究，发现可能的药用价 值成分。
发展阶段
20世纪30-60年代。
特点是合成药物的大量出现。
Domagk将白浪多息用于治疗细菌感染， 开创了现代化学治疗的新时代。 合成了甾体药物、半合成抗生素、神经 系统药物、肿瘤治疗药物等
最大的区别：投料量的大小和反应量的不同
化药技术研究的内容和步骤
1、确定的合成路线（包括选取起始的原 料和反应条件）
2、合成的工艺问题（小试-中试-工业化研 究）如何获得布洛芬的最佳生产工艺条件？ 3、设备及车间的问题（即怎样实现布洛 芬的生产？）
路线—过程优化—工程化
本章核心内容
2.2 化学药物合成及工艺基本原理
化药技术的研究过程与内容
布洛芬 系非甾体类抗炎药 有解热、镇痛及抗炎作 用
用于减轻和消除扭伤、 劳损、下腰疼痛、肩周炎、 滑囊炎和术后疼痛、类风 湿性关节炎、骨关节炎及 其他关节疾病而致的疼痛 和炎症。
商用名：芬必得 通用名：布洛芬（Ibuprofen) 化学名：异丁苯丙酸 辅料包括：糖、淀粉、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮
药物（Drug）：药物是人类用来 药物的定义 预防、治疗、诊断疾病、或为了调 天然药物 节人体功能，提高生活质量，保持 药物的分类 身体健康的特殊化学品。 动物、植物、微生物、矿物等 化学药物的定义及特点 化学合成药品 65%以上
无论是天然药物（植物药、抗生 化学原料药及其制剂 素、生化药物）、合成药物和基因 化学制药技术的研究范围 工程药物，就其化学本质而言都是 生物制品 一些化学元素组成的化学品。 化学制药技术的研究过程与内容
药物发展各阶段的关系
药物发展各阶段关系图
化学制药技术的研究范围
研究、设计和选用最安全、最经济和最 简捷的化学合成药物工业生产途径的一门 学科；
也是研究、选用适宜的中间体和确定优 质、高产的合成路线、工艺原理和工业生 产过程，实现制药生产过程最优化。
化学制药工程师将化学制药技术研究的 成果工程化。 路线—过程优化—工程化
设计阶段
20世纪60年代旧的药物研发模式的困境
“反应停”事件
各种相关技术，尤其是生物技术的发展
要求科学地进行设计—合理药物设计
沙利度胺于1953年首先由 西德一家制药公司合成，1956 年进入临床并在市场试销， 1957年获西德专利，这种药物 治疗早孕期间的孕吐反应，有 很好的止吐作用，对孕妇无明 显毒副作用，相继在51个国家 获准销售。 西德就引起至少6000例畸 胎，英国出生了5500个这样的 畸胎，日本约1000余例，台湾 省也至少有69例畸胎出生。
药物 （Drug）
《中华人民共和国药品管理法》中药品的定义： 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有 目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功 能主治、用法和用量的物质， 包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药 及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血 清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
2.1 化学药物与化学制药技术概述 药物的分类及比例 药物 （Drug）
单因素平行试验优选法 多因素正交设计优选法
均匀设计优选法 单纯形优化法
2.3.2制药工艺的小试研究内容
1.实验室研究阶段，尽快获得先导化 合物及其衍生物 2.小量试制阶段 提出基本适合中试生产的合成路线 ①研究确定一条最佳合成工艺路线 ②用工业级原料代替化学试剂 ③原料和溶剂的回收套用 ④安全生产和环境卫生
药物合成路线的评价原则
①反应步骤尽可能少；
②每一步产率尽可能高； ③反应条件尽可能温和； ④中间及最终产物易分离纯化；
⑤起始原料尽可能价廉易得、反应时间短
工艺技术路线的评价和选择
1 先进性原则 2 适应性原则
3 安全可靠性原则 4 法规适应性原则
化学制药分离工艺基本原理
1、机械分离—非均相体系 过滤、沉降 2、传质分离—均相体系—有质量传递， a输送分离（速度分离） 超滤、反渗透、电泳等 b扩散分离（平衡分离） 蒸馏、吸收、萃取、结晶、吸附、离 子交换等。
抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品
化学药物的定义及特点
化学药物：通过化学合成的手段来获得的 药物药效成分。
包括：自然界不存在的化合物
人工合成的天然产物
天然产物药物：化合物分子从动物、植物、微 生物提炼得到的，或者是自然界固有的物质如矿 物。
中药：以中医药学理论体系的术语表述药物 的性能、功效和使用规律且按中医药理 论使用的药物。 西药：以西医药学理论体系的术语表述药物 的性能、功效和使用规律且按中医药理 论理论使用的药物。
2.4.3 制药反应设备 2.4.4 车间工艺设计
机械设备 制 药 企 业 设 备 原料药生产
化工设备
制药专用设备药物制剂生产原 Nhomakorabea药的生产过程
2.4.3 制药反应设备
1）反应器基本理论
反应器的基本类型
搅拌器的基本理论、分类、各自的 优缺点
2）间歇搅拌釜式反应器 制药工业中应用最多的反应器，其 结构、特点、应用及相关问题。
两组容易混淆的概念
化学药物≠西药 天然产物药物≠中药 前者是按生产制备技术来划分 后者是按各自的医药学理论来划分 例如：黄连素、抗生素、龙脑、砒霜
化学制药-综合性的应用学科
化药的起源、发展和内涵
起源晚于天然产物的应用。
发展过程：由粗到精、由盲目到自觉、 由经验性的试验到科学的合理设计。
第二章 化学制药工程与技术
1 2 3
化学药物与化学制药技术概述
化学药物合成及工艺基本原理
药物的生产及工艺优化 化学制药设备及车间工艺设计
4
5
化学药物生产现状和发展前景
药物 （Drug）
药物（Drug）：药物是人类用 来预防、治疗、诊断疾病、或 为了调节人体功能，提高生活 质量，保持身体健康的特殊化 学品。 无论是天然药物（植物药、 抗生素、生化药物）、合成 药物和基因工程药物，就其 化学本质而言都是一些化学 元素组成的化学品。
如何用小分子的化工原料经合适的化学转化过程得到结构确定、质量 符合要求的化学原料药？
化学药物生产工艺研究的过程
过程---过程优化—工程化
布洛芬的合成路线文献报道的有几大类， 27条之多，可参照理想路线的标准逐一进 行比较和评价。 实际有工业应用前景的仅有几条。
实际工业化生产的只有两条路线。
具体的药物生产工艺研究过程
不同规模的化学反应器
反应器的不同结构型式
三种基本的反应器类型
间歇操作搅拌釜
连续操作搅拌釜
连续操作管式反应器
间歇搅拌釜式反应器
间歇搅拌釜式反应器
釜式反应器的釜体结构
釜式反应器的搅拌装置
常用搅拌器的形式结构和特点