四种晶型：晶Ⅰ型、晶Ⅳ型为有 效晶型，晶Ⅱ型和晶Ⅲ型为无效 晶型。
无定型的特点
高分散性
高能状态
无定型药物的优缺点
优点
缺点
在高能态的无定 型状态，具有更 高的溶出速率， 更好的生物吸收 ，更好的临床疗 效。
某些无定形粒子的 密度较小，表面自 由能高，也容易造 成凝聚、吸湿性大、 流动性差、弹性变 形性强以及化学反 应度等一系列制剂 问题。
表面性质
电子跃迁
振动跃迁 核自旋跃迁
机械性质
溶解速率 固态反应速率 稳定性
表面自由能 表面张力 晶习/晶癖
硬度 拉伸强度 压缩性 流动性，混合性
多晶型现象对药物质量的影响
影响原料药及制剂的制备
影响原料药及制剂的稳定性
影响制剂的溶出度及生物利用度 进而影响药物的制剂处方和加工工艺
最终影响药品的质量可控性 、安全性和有效性！
无味氯霉素共有A，B，C 3种晶型及无定型，其中 A型为无效晶型。
药物多晶型现象对药物稳定性的影响
头孢哌酮钠有晶态和无 定型之分，以典型的结 晶性样品和无定型样品 各3批，进行加速试验， 结果无定型粉末10d含量 下降10％，而结晶性样 品则下降5％。
优势药物晶型
定义：药在固体化学药物存在多种晶型状
是 否
需要定性控制标准
定量控制标准
关于质量标准中晶型控制标准
若各种晶型具有相同的表观溶解度或都易溶，一般不 需制定API及制剂的晶型控制标准。
按BCS分类系统区分药物的溶解性，有至少一种晶型属
于低溶解性时应制定API的晶型控制标准。 对于制剂，热力学最稳定晶型一般不需在质量标准中 制定晶型控制标准。若为亚稳定晶型，需关注制备及贮 藏过程中可能发生的晶型转化。
药物开发过程中的晶型研究
杭州领业医 药 科 技 有 限 公 司
现代化学药物的发展历程
天然产物 及粗制剂
单体化合物 制剂
高纯度药物
手性药物
晶型药物 添加文字
海豹胎事件
晶型药物
1832年俄国科学家乌勒(F.WÖhler)首次发现固体 化学物质的多晶型现象；(同质异晶) 国际上从1980’s年开始采取“药用晶型”专利保 晶体药物 护和产品质量控制；(结构专利，晶型专利) 我国此项研究起步晚，与国外差距明显。目前 《中国药典》仅对2个药品（甲苯咪唑，棕榈氯霉 素）规定晶型检查。
药物多晶型现象对药物性水分的影响
有无水物，一水合物和 三水合物三种晶型。
药物多晶型现象对药物溶解度的影响
以晶型I为原料的胶囊溶 出快于以晶型II为原料 的胶囊。
药物多晶型现象对药物药效的影响
磺酸二甲嘧啶I型和II型 晶体的溶解速度有显著 差异，II型较I型吸收好。
药物多晶型现象对药物药效的影响
多晶型的检测方法
单晶X-射线衍射
X-射线衍射
粉末X-射线衍射 差示扫描量热
常用的检测方法
热分析
热重分析 热台显微镜
红外光谱
光谱法 拉曼光谱
固相核磁共振
多晶型现象影响到的物理性质
堆积性质 热力学性质 光学性质
摩尔体积，密度 折射率
电导率，热导率
吸湿性
动力学性质
熔点，升华温度 熵焓 热容 自由能 蒸气压 溶解度
作为一个附加专利,延长原有药物的专利寿命
英国葛兰素公司的抗溃疡药雷尼 替丁( zantac) ,晶型Ⅰ专利到 期后又发现了目前作为药物使用 的晶型Ⅱ,通过申请新的专利将 其保护延长。
固
体
固
体
内部结构
外部结构/形态/晶癖
晶体
液晶
无定形
大自然中的多晶型现象
雪花
金刚石和石墨
日常生活中的多晶现象
巧克力（可可脂）
什么是药物多晶型
同一物质具有2 种或2 种 以上的晶格结构，形成多 种晶型的现象称为多晶型
药物产生多晶型的因素
分子的构象、构型
固体化学物质和 化学成分
结晶溶剂
搅拌 压力 降温速度 多晶型 形成因素Leabharlann 湿度研磨 超声 干燥
构象异构
构象异构（conformational isomerism）是指具有一定构型的有机 物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲（不是把键断开）而使得分子 各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象。 有的文献中称旋转异构（rotational isomerism）。
利,延长原有药物的专利寿命。 找到优势性的新晶型，可以申请晶型专利保护，打破原研 药公司的专利保护，提早将仿制药推向市场。
非预期的晶型出现导致严重后果
• • • •
公司：美国雅培 药名：利托那韦（Ritonavir) 剂型：胶囊 教训：1998年，晶型发生变化，药品退出市场，直接经济 损失上亿美元
关于质量标准中晶型控制标准
对溶解性差的药物，药物制剂的应用性能检测（如溶
出度检测）通常可以对因多晶型比率改变而对生物利用
度/生物等效性的影响提供足够的控制。只有在罕见情 况下，建议确认药物制剂的多晶型特征。
无定型态在药物制剂中的应用
固体药物溶解性差，机体对药物的吸收差，血药浓度不能 达到有效血药浓度，无法实现预期药效的药物。 需要快迅起效而控制疾病发展的口服固体药物剂型。
无定型研究就显得尤为重要了
无定型态在药物制剂中的应用
关于质量标准中晶型控制标准
主要依据
原料药的制备过程中是否总是给出一种多晶型
药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义
目录
多晶型对药物质量的影响
药物多晶现象及相关问题 关于质量标准中晶型控制标准
药品研发在多晶型方面的考虑
药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义
非预期的晶型出现和消失可能导致严重后果,使产品研发 迟滞, 商业生产中断。
在制药工业中,一种疗效好的新晶型可以作为一个附加专
态的情况下, 其中稳定性符合药用要求、
临床疗效最佳、安全性最高、最适合用于 制备药品的晶型状态。
优势药物晶型具体的条件
药物制备工艺可实施性 和质量可控制性
优势药物晶型具备 的条件
良好的生物学活性
晶型物质的稳定性
和临床治疗效果
尼群地平有四种晶型：晶Ⅳ型为 优势晶型，生物利用度高且稳定， 国产品为未进行晶型控制的混合 物，以晶Ⅰ型为主。
关于质量标准中晶型控制标准
制剂中辅料的干扰导致直接测定晶型有难度，一般建 立溶出度等制剂质量检查指标与不同晶型之间的相关关 系，间接反映难溶性药物可能影响制剂BA/BE的晶型比 例改变。
只有在少数情况下（需控制晶型但难以建立制剂其他
指标与晶型之间的关系）才可能需要在制剂质量标准中 制定晶型控制标准。