基础研究结果显示曲妥珠单抗阻断了放疗 诱导的DNA损伤修复
Pietras RJ, et al. Oncogene 1998; 17:2235-2249. Pietras RJ, et al. Cancer Res 1999; 59:1347-1355,
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. 2. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. 3. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672. 4. Bang YG, et al. Lancet 2010; 376:687-697.
曲妥珠单抗作用
– 抑制HER2活化/磷酸化 – 下调信号分子MARK和
PI3K-Akt – 下调CyclinD – 上调p27Kip1
Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.
抑制肿瘤血管生成
曲妥珠单抗下调VEGF表达，抑制新生血管形成
应答
曲妥珠单抗激发NK细胞的增加，治疗的反应与ADCC的强度有关 效应细胞同时与曲妥珠单抗和活化受体NKG2D相互作用时，NK细胞
介导的细胞死亡作用达到最强
Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. Nimmerjahn F, Ravetch JV. Nat Rev Immunol 2008;8(1):34-47.
天然杀伤细胞 (NK细胞)
免疫细胞的特性和数量影响曲妥珠单抗的抗肿瘤活性 NK细胞通过ADCC靶向肿瘤细胞 活化的NK细胞分泌细胞因子，如干扰素γ，从而参与形成适应性免疫
抗HER2作用机制
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
– 抑制HER2信号通路 – 免疫效应
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
从HER2到曲妥珠单抗
HER2基因被克隆2 乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白3
抗HER2单克隆 老鼠抗体研发成功5
开始曲妥珠单抗的 临床研究
1984
发现HER2/neu 基因1
1985
1987
HER2过表达与侵袭性 程度更高的表型相关4
1989
1992
抗HER2单克隆大鼠 抗体被人源化：曲妥珠单抗6
1993−1995
1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418−425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924. 3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364−366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.
基础研究：
免疫浸润与复发风险降低和预后良好相
关
免疫指标
结果
未接受任何全身治疗患者的预后价值
Desmedt等 (2008) 免疫应答 (STAT1)模型
Rody等 (2009)
T细胞基因表达谱
STAT1模型表达增加与复发降低相关
T细胞基因表达谱的表达增强与较低 远处复发风险相关
Staaf等 (2010)
Fcγ受体
Fcγ受体是ADCC重要的组成部分，参与ADCC
免疫 复合物
激发先天性效应 细胞的活化
作为辅助因子 调节B细胞活化 和浆细胞的生存
参与抗原呈递和 免疫复合物介导的 树突细胞成熟过程
B细胞 浆细胞
单核或巨噬细 胞
TReg细胞
CD8+ T细胞
树突 细胞
活化性Fcγ受体 抑制性Fcγ受体
CD4+ T细胞
HER2衍生预后预测因子
免疫应答相关的HER2衍生预后预测 因子能够定义预后良好的人群
Bianchini等 (2010) 免疫激酶评分
免疫相关激酶高表达与远处复发风险 减弱相关
新辅助治疗后病理学完全缓解的预测价值
Bianchini等 (2010) 免疫激酶评分
免疫相关激酶的基因表达增加与新辅 助化疗后更多pCR相关
1. Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70. 2. Van Cutsem E, et al. Gastric Cancer 2014 Jul 20. 3. Pils D, et al. Br J Cancer. 2007;96(3):485-91. 4. Hellström I, et al. Cancer Res. 2001;61(6):2420-3. 5. Signoretti S, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92(23):1918-25.
PAI-1, 血管生成素-1
DNA 破坏
核 DNA修复基因
Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.
抑制细胞内信号转导
曲妥珠 单抗
HER2过表达
PI3-Akt通路↑ MAPK通路↑ P53表达↑ p21/WAF↑
细胞周期停滞 细胞生成、增殖
– 抑制HER2信号通路 – 免疫效应
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
曲妥珠单抗的作用机制：免疫效应
干扰素γ
CDC
ADCC
肿瘤细胞
诱导免疫细胞相互对话
诱导肿瘤抗原交叉呈递，
NK/DC 对话
激发特异性的适应性免疫应答
NK细胞 细胞毒性T细胞(CTL) 活化的CTL
肿瘤细胞 残余被包裹
CD4(辅助性T细胞1) DC
欧盟批准: HER2阳性e MBC2
欧盟/美国批准 HER2阳性EBC3
EMA批准 曲妥珠单抗联合化疗 治疗EBC5
持续时间的研究 结果：HERA 2年； PHARE 6 vs. 12个月
2006
2010
2011
2012/2013
欧盟/美国批准: HER2阳性MGC4
EMA批准 曲妥珠单抗辅助/ 新辅助治疗6
P P SOS RAS
AktP
RAF
MEPKP
MEKLeabharlann 细胞增殖、生存、 死亡和侵袭
转录
Seliger B, Kiessling R. Trends Mol Med 2013; 19(11):677-84. Hudis CA. N Engl J Med 2007; 357(1):39-51.
HER2在各类肿瘤中的表达
裸鼠皮下注射BT474M1细胞后，每周一次注射曲妥珠单抗或PBS
2000
WT
1500
PBS
2000 1500
FcRγ-/-
PBS
肿瘤体积 (mm3)
1000
1000
500
0
1
2
曲妥珠单抗
3
4
5
6
时间 (周)
500 0 1
曲妥珠单抗
2
3
4
5
6
时间 (周)
Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. Clynes RA, Nat Med. 2000; 6(4):443-446.
经免疫编辑的肿瘤细胞恶性程度越来越高，免疫抑制增强，最终肿瘤 细胞的恶性生长并扩散
免疫监视
免疫平衡
免疫逃逸
Vesely MD, Schreiber RD. Ann N Y Acad Sci 2013;1284:1-5. Dunn GP, et al. Nat Immunol 2002; 3(11):991-8.
5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.
从临床试验到临床实践
美国批准 HER2阳性MBC1
1998
2000
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
– 抑制HER2信号通路 – 免疫效应
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
肿瘤免疫编辑假说
2002年，美国肿瘤生物学家R.D Schreiber提出了肿瘤免疫编辑 (Cancer immunoediting)假说
免疫编辑：免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细 胞的免疫原性进行重塑
HER1 (EGFR)
HER3 HER2 HER4
HER1，HER2 HER3或HER4
激活的信号通路
– 包括MAPK、PI3K、JAK、 STAT3，PKC通路
在正常上皮细胞中表达较低， 在肿瘤细胞中过表达或扩增
与恶性肿瘤形成、进展相关
HER2
VEGF
细胞膜 细胞质 细胞核
酪氨酸激酶 区域
PI3-K
ADCC是曲妥珠单抗体内临床疗效的 主要机制之一
临床前研究表明抗体依赖性细胞毒性(ADCC)是曲妥珠单抗及其他治 疗性抗体体内临床疗效的主要机制之一
– 体外曲妥珠单抗内在性耐药的HER2+细胞系在体内对曲妥珠单抗敏感
– 曲妥珠单抗在免疫功能正常的小鼠中，显著抑制肿瘤生长，在FcRγ-/- (不表达 CD16/ADCC缺陷)的小鼠，活性相对降低
5. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:4491-4497. 6. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: 377-384.