亲大于35岁时发病率明显升高 • 患者免疫功能缺陷 、易患先天性心脏病 • 表型特征的表现度不同 • 急性白血病死亡率增加了20倍
Down综合征的临床特征
特征 斜眼裂 腭窄 多动 第1、2趾间距宽 颈短 内眦赘皮 张口 Brushfield斑 通贯掌
舌外伸
频率(％) 82 76 73 68 61 59 58 56 53
率 绒毛(9-11周)
1/240 1/175 1/130 1/100 1/75 1/60 1/40 1/30 1/25 1/20 1/10
自发流产胎儿染色体异常的再发风险
第一次流产 胎儿染色体
总计 正常 三体 其它异常
第二次流产胎儿染色体 总 计 正 常 三 体 其它异常
273 157(58％) 72(26％) 44(16％)
47
特征 颈部皮肤松弛 身材矮小 鼻梁耳廓畸形
频率(％) 81 75 68 64 61 58 57 55 50
Single transverse palmar crease
Example of white spots on the iris known as Brushfield spots Individuals with Down syndrome
When performed (weeks gestation)
15–20 15–20 13–22
10–13.5
Detection rate 75% 79% 80%
False positive rate 8.5% 7.5% 2.8%
91%
5%
1. Maternal serum alpha feto protein (a fetal liver protein) 2. Estriol (a pregnancy hormone) 3. Human chorionic gonadotropin (hCG, a pregnancy
Prevalence 2.5 0.9 1.3 0.3 18.0 0.54 0.36
0.182
• 染色体病（chromosomal disorder) 染色体数目或结构异常引起的疾病
• 分类： 常染色体病 性染色体病 染色体异常的携带者
Overview
Common characters for chromosomal disorders： • Congenital abnormalities, development (sexual)
Flat nasal bridge Protruding tongue
Facial Appearance with Down syndrome
三、Down综合征的遗传分型
（一）游离型 （Trisomy）
游离型（21三体型）即标准型。此型约占全部 患者的92.5％。核型为47，XX（XY），+21。
染色体分带 q11.1
特定标记 D21S16 D21S13 D21S4
相关的21三体表型
q21
D21S52 D21S59 D21S1 D21S11 D21S8 D21S18
智力发育迟缓（次要作用）
APP D21S54
q 22.1
D21S93 SOD1 D21S82
D21S58 D21S65 D21S17
173(63％) 122(78％) 33(46％) 18(41％)
61(22％) 18(11％) 30(42％) 13(30％)
39(14％) 17(11％) 9(13％) 13(30％)
第二节 常染色体病（Autosomal disease）
常染色体病：由常染色体数目或结构异常引 起的疾病
• 三体综合征 • 单体综合征 • 部分三体综合征 • 部分单体综合征 • 嵌合体等
14 染色体病 Chromosomal Disorder
Genetic disorder Single gene disorder * Autosomal dominant Autosomal recessive Sex-linked Polygenic disorder Chromosomal disorder Autosomal Sex-chromosomal
Boy with Down syndrome assembling a bookcase
一、Down综合征(Down Syndrome，DS)
1866年由英国医生J Down首先描述，具有母 亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两的特点
It is named after John Langdon Down, the British doctor who described it in 1866. The disorder was identified as a chromosome 21 trisomy by Jérôme Lejeune in 1959.
Down综合征表型在21号染色体的区域定位
21号染色体上与DS表型相关的基因
与智力发育迟缓相关的基因 • DSCAM • ADNP • DSCR1
DS 细 胞 粘 附 分 子 （ Down,s syndrome cell adhesion molecule，DSCAM）基因：
• 定位于21q22.2-22.3
此型的发生绝大部分与父母核型无关，它是 生殖细胞形成过程中，在减数分裂时不分离的结 果。染色体不分离发生在母方的病例约占95％， 另5％见于父方，且主要为第一次减数分裂不分 离。
（二）易位型(Robertsonian translocation)
此型约占5％，增加的一条21号染色体并不独立存 在，而是与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位， 染色体总数为46，其中一条是易位染色体。
发
生
出 生 时 羊水(16周)
1/1250
1/1400
1/1100
1/900
1/900
1/750
1/625
1/420
1/500 1/350 1/275 1/225 1/175 1/140 1/100 1/85 1/65 1/50 1/40 1/25
1/325 1/250 1/200 1/150 1/120 1/100 1/75 1/60 1/45 1/35 1/30 1/20
1/325 1/250 1/200 1/150 1/120 1/100 1/75 1/60 1/45 1/35 1/30 1/20
率 绒毛(9-11周)
1/240 1/175 1/130 1/100 1/75 1/60 1/40 1/30 1/25 1/20 1/10
二、DS的表型特点
• 是一种很明确的综合征 • 多数情况下，都是新发生的、散在的病例 • 同卵双生具有一致性 • 男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育 • 随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母
KCNE-2基因：
• 在成人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量 表达。
• KCNE-2参与形成心脏电压依赖型K+通道，其 异常可能与CDH有关。
与白血病有关的基因：
• 白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍， 最常见的类型是急性淋巴细胞白血病(ALL)。
• AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起关 键作用。
Down综合征的发生率
新生儿的DS发生率约为1/1000～2/1000 ；发 生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母 亲年龄大于35岁时，发生率明显增高。
这是由于产妇年龄越大，人体包括卵巢所承 受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素 都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂 过程中出现不分离现象。
母亲年龄
15~19 20~24 25~29
30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 ≥ 45
发
生
出 生 时 羊水(16周)
1/1250
1/1400
1/1100
1/900
1/900
1/750
1/625
1/420
1/500 1/350 1/275 1/225 1/175 1/140 1/100 1/85 1/65 1/50 1/40 1/25
二是合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离的结果。
Zygote（46, XX）
1st mitosis
2nd mitosis Nondisjunctio n
46, XX
46, XX
47, XX, +21 45, XX, -21
45, X / 46, XX / 47, XXX
四、Down综合征发生的分子机制
and mental retardation, special dermatoglyph; • Sporadic, no family history in general; • Carriers with chromosomal abnormalities
染色体异常发生率
怀孕3个月以内 流产
异常核型(总)
• 在海马、大脑皮质和小脑中表达，
• 是一新型的热休克蛋白，它为DS提供一个该机体 所缺乏的保护作用
DCR1基因：
• 该基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心脏 中高度表达。
• DSCR1在体内参与调节神经递质和激素释放、 突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可能 与DS的学习和行为变化有关。
• 编码一种细胞粘附分子，表达在成人脑组织中， 参与神经系统分化，与DS中枢和外周神经缺陷有 关。
• 在胚胎和7.5-10周胎儿心脏组织中表达，其过度 表达与DS的先天性心脏病发生也有关系。
活 性 依 赖 性 神 经 保 护 蛋 白 （ activity dependent neuroprotive protein，ADNP）基因：
• 检出平衡易位携带者