申明本资料所有权归我公司内部绝密文件，任何人、部门不得随意外传，如有违反者，罚款叁万元人民币，并开出本公司！情节严重者交公安部门处理！往有关人员自觉遵守！2012年12月1日研发部目录一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成4.3 奥拉西坦的合成4.4产品质量控制过程4.5多批次小试试验结果4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案6.1 处理原则6.2 处理原则图6.3 具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料一、奥拉西坦基本资料 【中文名称】奥拉西坦 【英文名称】Oxiracetam【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺 【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】【化学式】C 6H 10N 2O 3 【分子量】158.16 【CAS 号】62613-82-5 二、合成工艺路线的选择根据有关文献报道，奥拉西坦基本上都由2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。
主要路线如下:1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应，经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。
2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。
NH(CH 2CO 2C 2H 5)C 2H 5O 2CCH 2COCl,(C 2H 5)3NCH 2Cl 2NCH 2CO 2C 2H 5OC 2H 5O 2CCH 2CO 2C 2H 5C 2H 5ONa 25NOHO CH 2CO 2C 2H 5C H 5O 2CH 2O CH 3CNN OOCH 2CO 2C 2H 5NaBH 4(CH 3OCH 2)2NOHOCH 2CO 2C 2H 5N OOHCH 2CONH 23、4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[4][5]，收率50%。
4、4-氯-3-羟基-乙酸酯，最后得到奥拉西坦，【6】【7】收率5、4-氯-3-羟基-西坦【8】。
6、双烯酮氯化为氯乙酰乙酰氯，与甘氨酰胺或甘氨酸酯反应得到氯乙酰乙酰甘氨酰胺或甘氨酸酯，然后硼氢化钠还原，环合得到奥拉西坦【9】【10】。
NOHOCH 2CONH 2CH 2CH CH 2CO 2ROCH 2CHCH 2CO 2RClOHNOOHCH 2CONH 2CH 2O ClCH 2CHCH 2OHCH CH 2CO 2NH 2CH 2CNN CH 2CNN OOHCH 2CONH 2ClCH 2COCH 2COClNH 2CH 2CO 2RNH CH CONH ClCH 2COCH 2CONHCH 2COOR(NH 2)7、4-氨基-3-羟基丁酸和二（三甲基硅烷）胺反应，对羟基进行保护，然后环合，与溴乙酸乙酯反应，水解，氨解得到奥拉西坦【11】【12】。
8、4-得到奥拉西坦9、4-氯-3-甲氧基-丁烯酸甲酯和甘氨酸反应，得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸，然后水解得到2，4-二酮吡咯-1-乙酸，铷炭还原得到4-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸，与乙醇成酯，NH 2CH 2CHCH 2CO 2H OH[(CH 3)3Si]2NHNH 2CH 2CHCH 2CO 2HOSi(CH 3)33)3NOCH 2N 3CH 2CO 2C 2H 5N OCH 2CO 2C 2H 5ONaBH 4N OHOCH 2CO 2C 2H 5N OHOCH 2CONH 2NH氨解得到奥拉西坦【14】【15】。
10、4-氯-3-得到4-羟基-吡咯-2-。
11、2,2,甲基-咪唑-4-酮和3，4-环氧丁酸甲酯反应得到奥拉西坦【18】。
参考以上各专利路线：奥拉西坦的精制方法，将奥拉西坦从含混合溶液以及活性炭脱色后析出，通过该方法能有效的改变产品颜色，同时也能够有效的除去杂质，得到高N3CH 2CO 2HN OONOHOCH 2CO 2C 2H 5N OHOCH 2CONH 2NH ClCH 2COCH 2CO 2C 2H 2COCH 3CHCO 2H 5CH 2CO 2HRU/C2C 2H 5OHClCH 2CHCH 2CO 2C 2OH2C 2H 5N OHOCH 2CONH 2NNOCH 2CH 2CO 2CH 3CHO NOHOCH 2CONH 2纯度的产品。
考虑到合成过程中的能耗、污染、反应温和操作简洁等，我们选择工艺路线如下：A.选择4-氯乙酰乙酰乙酯还原得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦。
向2000ml反应瓶中加入无水乙醇1000ml，4-氯乙酰乙酸乙酯168g（1mol，纯度98%），将此混合物边搅拌边加热至30～40℃，分批加入硼氢化钾13g（0.25mol），并保温搅拌6，收率90%。
在1500ml106g（1mol）碳酸钠和167g（1mol110g奥拉西坦，收率70%。
B.选择4-应得到4-氨基-3-3-羟基吡咯-2-酮-1-向20000ml反应瓶中加入无水乙醇10000ml，4-氯乙酰乙酸甲酯1520g（10mol，纯度98%），将此混合物边搅拌边加热至30～40℃，分批加入硼氢化钾130g（2.5mol），并保温搅拌10小时，板层分析，蒸除乙醇，蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸甲酯1360g，收率90%。
ClCH2COCH2CO2C2H5ClCH2CHCH2CO2C2H5OHNaBH NH2CH2CONH2NOHOCH2CONH290%70%ClCH2CHCH2CO2C2H5OH2CH2CHCH2CO2C2H5OHNOHOHClCH2CO2C2H5NOHOCH2CO2C2H5NOHOCH2CONH2NH3向10000ml反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g（3.3mol）和甲基异丁基酮（4000ml）搅拌混合，投入叠氮钠230g（3.6mol）和DMAP40.3g（3.3mol），混合物回流搅拌11小时，冷却过滤除去盐，蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯530g，收率100%。
以上粗品溶解在甲醇（2500ml）中，5%钯炭（25g）加入，室温常压通入氢气搅拌5小时，过滤除去钯炭，蒸馏除去溶剂，产品在丙酮-水重结晶得到白色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g（收率70%）。
向反应瓶中加入乙腈5000ml，和3-羟基-吡咯-2-酮520g（5mol），乙醇钠350g（5mol），搅拌升温70℃反应24小时，直到溶解。
将550g（5mol）氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中，同样温度反应5小时，冷却去渣，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏得到产四、详细操作4.1 中间体1 3-羟基-吡咯-2-酮的合成4.1.1投料配比（见表8-1）表8-1物料名称摩尔质量投料量投料量（mol）摩尔比4-氯-3-羟基丁酸甲酯152 500g 3.3 1 甲基异丁基酮4000ml叠氮钠65 230g 3.5 1.06DMAP 122 40.3g 0.33 0.1甲醇2500ml5%钯炭25g4.2.2操作过程向10L反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g（3.3mol）和甲基异丁基酮（4000ml）搅拌混合，投入叠氮钠230g（3.5mol）和DMAP40.3g（3.3mol），混合物回流搅拌11小时，冷却过滤除去盐，蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯。
以上粗品溶解在甲醇（2500ml）中，5%钯炭（25g）加入，室温常压通入氢气搅拌5小时，过滤除去钯炭，蒸馏除去溶剂，产品在丙酮-水重结晶得到白色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g。
收率为70%。
【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂石油醚：乙酸乙酯＝30：70）4.2中间体2 2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯的合成4.2.1投料配比（见表8-2）表8-2物料名称摩尔质量投料量（g）投料量（mol）摩尔比中间体1 101 520g 5 1乙腈5000ml乙醇钠68 350g 5 1 氯乙酸乙酯122 610g 5 14.2.2操作过程向反应瓶中加入乙腈5000ml，和3-羟基-吡咯-2-酮520g（5mol），乙醇钠350g（5mol），搅拌升温70℃反应24小时，直到溶解。
将610g（5mol）氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中，同样温度反应5小时，冷却去渣，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏得到产品600g,收率70%，沸点180℃／1mmHg。
纯度为98.2％【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂石油醚：乙酸乙酯＝30：70）4.2.3【质控标准】【纯度检查】HPLC检测，用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈：水（6：94）为流动相，检测波长214nm。
测定法：取中间体用流动相溶解制成1ml约含20mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，峰面积不得少于90%4.3 奥拉西坦的合成4.3.1原料和配比（见表8-3）甲醇中加热溶解，活性碳脱色，过滤，滤液冷却，结晶，抽滤，60℃减压干燥得类白色结晶性粉末，收率为60.0%。
纯度为：99.48％【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂：乙酸乙酯：乙酸＝20：80）4.3.3【全面检验】【性状】白色或类白色结晶性粉末mp=166.0-168.0℃【纯度、有关物质】采用色谱法，详见申报资料编号10和12；【结构确证】符合该化合物基本结构特征，确证为奥拉西坦（见申报资料编号9）。
4.4产品质量控制过程根据奥拉西坦合成路线，以及合成过程中原料的理化性质，分析产品，杂质可能来源有：1）第一步反应引入钯炭、DMAP、甲基异丁基酮、乙醇以及甲醇可回收，杂质通过丙酮-水结晶可减少杂质；2）第二步反应引入可通过成盐除去有机杂质，再经水结晶，可除去其他杂质；3）第三步经严格甲醇重结晶，可得高纯度产品，符合针剂用标准。
4.5多批次小试试验结果具体数据整理如下，见表8-4。
表8-4小试结果汇总表奥拉西坦原料药经过连续三批工艺验证，工艺过程可控、有效及稳定。
三批样品的投料量、收率及质量见表8-5。
表8-5 工艺验证三批样品数据汇总表积不得少于90%中间体2：1-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯的制备质量标准：1. 性状：油状液体；2. 纯度检查：HPLC检测，用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈：水（6：94）为流动相，检测波长214nm。
测定法：取中间体用流动相溶解制成1ml约含20mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，峰面积不得少于90%。