100
75
VASsed 50
25
0 基线 0.7 1.2 1.9 3.2 5.1 8.4 14.7
Ebert et al.2000
血浆右美托咪定浓度（mg/ml)
催眠作用由哪一亚型的α2肾上腺素受体介导？
α2A（α2-C10） α2B（α2-C2） α2C（α2-C4）
• 各亚型在整个中枢神经系统广泛分布 • 无亚型选择型配体 • 转基因制剂用于获得功能
右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的 神经元活性发生改变
Nelson et al, Anesthesiology 2003
非快动眼相睡眠
组胺能 甘丙肽和γ氨基丁酸能 去甲肾上腺素能
TMN
(-)
(-)
VLPO
LC
TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
表现为慢波脑电图的时间 %
脑侧室视前核损害 可消除右美托咪定的催眠作用
GABA类似物对睡眠相关神经基质的作用
组胺能结节乳头体核
甘丙肽和γ氨基丁酸能 脑侧室视前核
去甲肾上腺素能蓝斑核
催眠
TMN 毒蝇母
(-)
(-)
VLPO
(-) NE
(-)
LC
gal
(-)
皮质 皮质下区 下丘脑前部
基底前脑 脑桥
安慰剂-咪达唑仑
• 图片
解释
• 催眠作用集中在睡眠通路的不同节点
– α2受体激动剂主要在脑干 – GABA类似物主要在下丘脑
对右美托咪定反应的转棒疲劳实验
• 图片
Ca++ Ca++
Ca++
α2A
由于高极性使活动能力降低
Ca++内流减少
α2AR
GG
GK
+
K+ K+
K+
右美托咪定的催眠作用
• 催眠作用来自蓝斑(LC) • 通过使胞膜高极性的机制转导 • 使蓝斑神经元激发率降低
哪种神经元基质可引起觉醒缺失?
假说
α2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生觉 醒的神经元基质的活性来产生睡眠
100 80 60
生理盐水 右美托咪定 脑侧室视前核损害 右美托咪定+脑侧室视前核损害
40
20
0
Nelson et al, Anesthesiology 2003
右美托咪定诱导睡眠
组胺能 甘丙肽和γ氨基丁酸能 去甲肾上腺素能
TMN
(-)
(-)
VLPO
LC
TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
2.Khan et al.Anaesthesia.1999;54:146-155.
3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349
• 图片
25
20
OAA/S 15
10
5
右美托咪定在志愿者中引 起剂量依赖性觉醒缺失
0 基线 0.7 1.2 1.9 3.2 5.1 8.4 14.7
α-2受体激动剂
可乐定
•选择性:α2: α1 200:11 •t1/2 β8小时 •口服,贴膜,硬膜外2 •镇痛作用 •美国无静脉用药
右美托咪定
•选择性:α2: α1 1620:13 •t1/2 β2小时 •静脉3 •镇静、镇痛 •美国目前唯一的静脉用α-2受 体激动剂
1.Maze.White paper;2000.
• 图片
通路
组胺能 甘丙肽和γ氨基丁酸能 去甲肾上腺素能
TMN
VLPO
LC
TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
组胺能 甘丙肽和γ氨基丁酸能 去甲肾上腺素能
唤醒
(+) HIS TMN
VLPO
(-) NE
LC
TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
非快动眼相睡眠
组胺能 甘丙肽和γ氨基丁酸能 去甲肾上腺素能
TMN
(-)
(-)
VLPO
LC
TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
大鼠全身应用GABA 对右美托咪定催眠反应的影响
100
80
60
对照
+GBZ
40
20
0
%LORR
1
2
4
6
8 10
右美托咪定剂量(μg/0.2μl)
Nelson et al,Nat Neuro托咪定和咪达唑仑镇静期间被 噪音唤醒并完成任务的能力比较
%采样数
110 100
90 80 70 60 50
安慰剂
任务和噪音
任务
右美托咪定
咪达唑仑
图片
穹隆周核食欲素能神经元 在唤醒过程中起关键作用
LDGg/PPTg
PeF
(ox)
睡眠
VLPO eVLPO
“关”
清醒
LC TMN Raphe
“开”
安慰剂-右美托咪定
• 图片
GABA类似物不产生非快速动眼型改变
C-Fos阳性神经元数量
15
NS
12
MUS
9
6
3
0
蓝斑
腹外侧视前区 结节乳头核
Nelson et al,Nature NS 2002
睡眠时间(min)
GABA类似物集中在下丘脑睡眠通路
500
250
0 结节乳头核双侧注射毒蝇母 Nelson et al,Nature NS 2002
• 不同催眠反应的定量结果
右美托咪定与丙泊酚用于ICU镇静比较
Venn RM, Grounds RM British Journal of Anaesthesia,87:684-690,2001
“尽管接受插管或机械通气,接受右美托咪定镇
静的患者仍可轻松唤醒并配合诊疗操作(如
理疗,X线检查),无烦躁”
与催眠等剂量的全麻过程中 食欲素能神经元的活性
• Orion, Abbott提供咨询和实验室支持 • 右美托咪定未获准连续输注超过24小时
报告内容
• 右美托咪定和可乐定的药代动力学特性 • 右美托咪定催眠作用的药效学特性 • 右美托咪定催眠作用的分子机制 • 右美托咪定催眠作用的神经基质 • 与其他催眠剂的比较 • 右美托咪定在ITU的临床预后研究
α-2受体激动剂作用机制及应用
Mervyn Maze
右美托咪啶
• 右美托咪定的催眠特性
– 1986年在斯坦福被发现 – 与 Mika Scheinin共用专利资料 – 恢复本人对Orion-Farmos的专利权 – 本人在斯坦福的实验室获得$250000
• Abbott实验室获得美国市场权,并将此权利归还 Hospira
Fischer大鼠结节乳头核应用GABA 对右美托咪定催眠作用的影响
250 NS
200 GBZ
150 100
50 0
Nelson et al, Anesthesiology 2003
非快动眼相睡眠
组胺能 甘丙肽和γ氨基丁酸能 去甲肾上腺素能
TMN
(-)
(-)
VLPO
LC
TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑