可乐定 •选择性:α2: α1 200:11 •t1/2 β8小时 •口服,贴膜,硬膜外2 •镇痛作用 •美国无静脉用药 右美托咪定 •选择性:α2: α1 1620:13 •t1/2 β2小时 •静脉3 •镇静、镇痛 •美国目前唯一的静脉用α-2受 体激动剂
1.Maze.White paper;2000. 2.Khan et al.Anaesthesia.1999;54:146-155. 3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349
甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
去甲肾上腺素能
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
唤 醒
(+) HIS 组胺能 TMN
甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
(-) NE 去甲肾上腺素能 TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
非快动眼相睡眠
组胺能 TMN (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能
假说
以α2受体为作用靶点
(右美托咪定) 与以GABAA受体为靶点的镇静方案(劳拉西泮)相比, 对进行机械通气的内外科ICU患者更易达到镇静 目的，并缩短谵妄和昏迷时间.
Maximize Efficacy of targeted sedation and reduce Neurological Dysfunction 靶向镇静的最大效应及减少神经系统功能障碍
MENDS 研究 • 主要结果
– 急性脑功能障碍的持续时间和患病率(谵妄和昏迷) – 用右美托咪定或劳拉西泮获得理想的镇静水平
• 其他结果
– 不用机械通气的日数 – ICU和医院内入住日数 – 28天死亡率
Pandharipande et al,JAMA2007
MENDS研究 随机双盲对照试验
MICU/SICU机械通气患者，
Fischer大鼠结节乳头核应用GABA 对右美托咪定催眠作用的影响
右美托咪定诱导的LORR时间 250 NS
200
150 100 50 0
GBZ
Nelson et al, Anesthesiology 2003
非快动眼相睡眠
组胺能 TMN (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
(-)
去甲肾上腺素能
ITU采用可有效唤醒的镇静方式的益处
• 合作
– 对医务人员进行应答
• 镇痛需求 • 物理疗法
– 系统功能的评估
• 呼吸
• 神经系统
– 减少隔离
• 在维持镇静的同时允许唤醒
ICU谵妄 诊断治疗的重要性
Pun BT, Ely EW Chest 132:624-36,2007
ICU谵妄的危险因素
• 年龄 • 痴呆病史 • 基础疾病
500
睡眠时间(min)
250
0 结节乳头核双侧注射毒蝇母 Nelson et al,Nature NS 2002
GABA类似物对睡眠相关神经基质的作用
催眠 皮质 皮质下区
组胺能结节乳头体核 (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能 脑侧室视前核
(-)
TMN
毒蝇母 (-)
下丘脑前部
VLPO
NE
基底前脑
去甲肾上腺素能蓝斑核
VLPO
(-)
去甲肾上腺素能
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
大鼠全身应用GABA 对右美托咪定催眠反应的影响
100 80 %LORR 60 40 20 0 对照 +GBZ
1
2
4
6
8
10
右美托咪定剂量(μg/0.2μl)
Nelson et al,Nat Neurosci 2003
“尽管接受插管或机械通气,接受右美托咪定镇
静的患者仍可轻松唤醒并配合诊疗操作(如 理疗,X线检查),无烦躁”
在右美托咪定和咪达唑仑镇静期间被 噪音唤醒并完成任务的能力比较
110 100
任务和噪音
任务
%采样数
90 80 70 60 50 安慰剂 右美托咪定 咪达唑仑
图片
穹隆周核食欲素能神经元 在唤醒过程中起关键作用
• Orion, Abbott提供咨询和实验室支持
• 右美托咪定未获准连续输注超过24小时
报告内容
• 右美托咪定和可乐定的药代动力学特性
• 右美托咪定催眠作用的药效学特性
• 右美托咪定催眠作用的分子机制
• 右美托咪定催眠作用的神经基质
• 与其他催眠剂的比较 • 右美托咪定在ITU的临床预后研究
α-2受体激动剂
ITU催眠和镇痛的另一选择
• 图片
ITU催眠存在的问题
• 增加机械通气
• 增加ICU住院时间
• 无法进行神经学检查
• 患谵妄的危险增加
Kollef,M et al.Chest,1998;114:541-548
Pandharipande et al.Anesthesiology 2006;124:21-6
LDGg/PPTg
清醒
PeF LC TMN Raphe
(ox)
“开”
VLPO eVLPO
睡眠
“关”
与催眠等剂量的全麻过程中 食欲素能神经元的活性
c-Fos-ir核食欲素能神经元%
60 50 40 30 20 10 0 SAL DEX ISO PTB PRO MUS
* * *
*
解
释
右美托咪定的催眠作用与自然睡眠 相似,且具有有效的唤醒系统
– 炎症 – 凝集(?凝血障碍?)
• 精神活性药物 (苯二氮卓类,阿片类) • 睡眠缺乏
• 代谢紊乱 • 血氧不足 • 遗传易患性(?)
Inouye, JAMA 1996;275:852-57 Dubois,Interns Care Med 2001;27:1297-1304 Inouye,NEJM 1999;340:669-676 Mibrandt,Crit Care Med.2005;33:116-9
150(0,922)
镇静效果适当的患者
P=0.04
右美托咪定
劳拉西泮
坐标轴标注看不清楚
Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53
过度镇静的患者
右美托咪定
劳拉西泮
Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53
镇静不足的患者
右美托咪定
0.69
镇静效果
人口统计学资料
劳拉西泮(n=51)
右美托咪定(n=51) P值 80(58,100) 67(50,85) 575(140,2206) 0.04 0.008 0.006
达到护理目标的日数% 67(48,83) 达到医生目标的日数% 55(8,67) 每日平均芬太尼
给药剂量: 右美托咪定 - 0.74(0.39-1.04)mcg/kg/hr 劳拉西泮 - 3(2.2,6)mg/hr
主要终点的评估
• 谵妄
– +ve ICU谵妄诊断的意识状态评估法 (CAM-ICU)
• 精神状态突然发生改变 • 注意力不集中 • 意识水平和思维无序性改变
• 昏迷
– RASS>-4(只对物理刺激有反应)
• 纳入超过12天时间 (5天镇静时间+之后7天停止镇静的时间)
基线特征
人口统计学资料 劳拉西泮(n=51) 年龄 男性 APACHE II SOFA评分 认可的诊断 败血症/ARDS COPD 肺及其他疾病 39% 4% 22% 37% 4% 23% 0.78 0.99 0.85 59(45,67) 45% 27(24,32) 9(7,11) 右美托咪定(n=51) 60(49,65) 58% 29(24,32) 10(8,2) P值 0.96 0.20 0.75 0.23
对镇静剂知情同意
对照组
干预组
劳拉西泮(GABA)
+/-芬太尼
右美托咪定(α2)
+/-芬太尼
Pandharipande et al,JAMA2007
双盲镇静方案
5cc剂量
1-2cc/小时 输注
滴定至靶RASS (最大10cc/小时)
Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的 神经元活性发生改变
Nelson et al, Anesthesiology 2003
非快动眼相睡眠
组胺能 TMN (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
(-)
去甲肾上腺素能
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
脑侧室视前核损害 可消除右美托咪定的催眠作用
100
表现为慢波脑电图的时间%
生理盐水 右美托咪定
80 60 40 20 0
脑侧室视前核损害 右美托咪定+脑侧室视前核损害
Nelson et al, Anesthesiology 2003
右美托咪定诱导睡眠
组胺能 TMN (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
α-2受体激动剂作用机制及应用
Mervyn Maze
右美托咪啶
• 右美托咪定的催眠特性
– 1986年在斯坦福被发现 – 与 Mika Scheinin共用专利资料 – 恢复本人对Orion-Farmos的专利权 – 本人在斯坦福的实验室获得$250000
• Abbott实验室获得美国市场权,并将此权利归还 Hospira
自然睡眠的潜在益处
• 避免睡眠不足