代偿性RBC增多症
能引起Hb氧亲和力高的基因突变有50多种，常见基因突变类型：
▲位于α1β2（或α2β1）亚基接触面的氨基残基发生了取代；
▲β珠蛋白肽链羧基端和2，3-磷酸甘油酸结合位点发生了氨基酸取代；
▲血红素口袋四周的氨基酸被取代。
Hb构象变化和对氧亲合力↑
4. 镰状红细胞贫血（Sickle cell anemia）
失。

氨基端突变症状较轻，羧基端突变酶活丧失较多。
如果这个重要的代谢酶活性完全丧失，个体将不可
能正常发育到出生。
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二、血红蛋白病
是一类典型的单基因突变作为病因最好的例证。
血红蛋白 (hemoglobin, Hb)
其分子所涉及到的两个主要基因座位上，至少 已证明有超过500种不同类型的基因突变，其中 90%以上属于单核苷酸突变。这些突变引起了许多 完全不同的表型： 镰状细胞贫血、高铁血红蛋白血症 珠蛋白生成障碍性贫血
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（二）基因突变影响 hnRNA 剪接 基因突变发生在 hnRNA 一级结构上 特定的剪接位点，形成新的剪接位点或使 正常剪接位点消失，导致 hnRNA 剪接错 误，产生异常的 mRNA，最终产生异常的 蛋白表达产物，导致疾病发生。
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真核生物基因的剪接位点：
（Mediteranean Anemia）
珠蛋白基因合成产物的减少，称为α+和β+地中海 贫血； 珠蛋白产物的完全缺失，称为α0和β0地中海贫血。
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β地中海贫血发生的分子机制
类 型 缺失 融合蛋白 珠蛋白基因缺失 RNA合成缺失 RNA剪接缺失 启动子突变 RNA加帽位点异常 多A信号缺陷 无功能RNA 无义突变 移码突变 中性突变 错义突变 密码子39：CAG→UAG 密码子16的单bp缺失：UGG GGC AAG GUG AAG→UGG GCA AGG UGA（终止）β0 密码子24：GGU→GGA 密码子26：GAG→AAG β+ β+ 印度 非洲 东南亚 改变剪接的编码区突变 β0 地中海 内含子1剪接受位异常AG→GG ATA框突变：ATAA→GTAA RNA加帽位点突变：A→C AATAAA→AACAAA β0 β+ β+ β+ 非洲 日本 亚洲 非洲 Hb Lepore:7K缺失→融合蛋白 619bp缺失 β0,βLepore β0 意大利 印度 机 制 表 型 易患群体
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单基因病的特点： 易于通过生化手段分析 常具有组织特异性 易于推断其可能的致病蛋白的特点 遗传单纯性 使得研究在缺少技术储备的条件下可以获得重要 成果。
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常见单基因病
疾病名称 血友病A 血友病B 杜氏肌营养不良 贝氏肌营养不良 脆性X综合征 舞蹈病 神经纤维 珠蛋白生成障碍性贫血 镰刀细胞贫血 苯丙酮酸尿 能力 囊性纤维化 及其他 发病频率( ‰) 遗传方式 致病基因 典型症状 0.1 X连锁 凝血因子Ⅷ 不规则出血 0.03 X连锁 凝血因子Ⅸ 不规则出血 0.3 X连锁 肌营养因子 肌萎缩 0.05 X连锁 肌营养因子 肌萎缩 0.5 X连锁 FMR1 智力障碍 0.5 常染色体显性 舞蹈病因子 痴呆 0.4 常染色体显性 NF-1,2 癌变 0.05 常染色体隐性 珠蛋白基因簇 贫血 0.1 常染色体隐性 β珠蛋白基因 贫血, 局部缺血 0.1 常染色体隐性 苯丙氨酸羟基化酶 无苯丙酮酸代谢 0.4 常染色体隐性 CFTR 进行性肺损伤
8~50拷贝 (正常人)
52~200拷贝 (携带者) 200~1000拷贝 (患者)
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二、基因突变的遗传学效应
（一）遗传密码突变
1. 错义突变 (missense mutation) 2. 无义突变 (nonsense mutation)
3. 同义突变 (consense mutation) 4. 移码突变 (frame-shift mutation)
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蛋白质
苯丙氨酸代谢图解
苯丙酮酸
苯丙氨酸羟化酶 缺乏（苯丙酮尿症） 肾 苯丙酮尿 发育障碍
苯丙氨酸
酪氨酸
3、4-二羟苯丙氨酸
酪氨酸酶缺乏（白化病）
黑色素
（二）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷
【临床表现】 杂合子患者，正常情况下体症并不明显，但在 某些诱导因子（氧化剂类药物或感染）作用时，溶血 出现加剧。属于X伴性连锁遗传病。
二、血红蛋白病 （二）血红蛋白变异性疾病
在血红素结合区域或构象维持的关键氨基酸残基， 以及亚单位结合位点发生氨基酸替代的基因突变， 导致Hb对氧的亲和力改变。
1. 2. 3. 4.
不稳定血红蛋白引起的贫血 过快氧化造成的高铁血红蛋白血症（HbM） 伴有红细胞增多的异常血红蛋白病 镰状细胞病
1. 不稳定Hb引起的贫血（Anemia induced by instability of Hb）
珠蛋白第6位Glu → Val ，产生HbS。
相对缺氧
▲纯合子HbS
HbS形成束状结构
合并为纤维束
RBC膜变形成为镰状 腹痛和肌肉、骨骼疼痛、病变组织坏死 血液的粘滞度↑、低氧程度↑
▲杂合子HbS
脾脏 镰状RBC破坏
RBC内HbS<40%、RBC寿命正常，但严重低氧时
RBC会发生镰状化。
二、血红蛋白病 （三） Hb表达 减少或缺失-地中海贫血
基因结构与表达异常与疾病

人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经 退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和发展 都涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能 和相互作用异常。
疾病本质是 蛋白质功能紊乱 ，是各种原因引 起蛋白质质和量的改变。

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疾病产生的分子机制

基因结构的改变；

受细胞调节因素或其它因素影响使基
UAG、UGA、UAA 终止密码子

UAC(酪氨酸) UUA(亮氨酸)
UAG UAA
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3. 同义突变(synonymous mutation)：密码子 发生改变, 所编码的氨基酸不变。
例如：CUU CUC CUG → 亮氨酸
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4. 移码突变
一个或多个（非三个）碱基发生缺失或插入 引起阅读框变化
β基因簇，11pter→p15.4
β-LCR（ β位点控制区） ε Gγ Aγ ψβ δ β
人α-珠蛋白基因簇及α珠蛋白基因结构
人β -珠蛋白基因簇及β 珠蛋白基因结构
从胚胎到成人珠蛋白表达变化
% 50 α
40
γ 30 20 ζ 10 ε δ
β
6
12
18
24
36
出生 6
12
18
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人类的血红蛋白在个体发育的不同时期具有多种组成形式。
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二、血红蛋白病 （一）血红蛋白分子及其基因
珠蛋白
血红素
2×α链
2×β链
血红蛋白
有功能的血红蛋白分子：将氧气从肺泡带到各种组织。
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二、血红蛋白病 （一）血红蛋白分子及其基因
α基因簇，16pter→p13.2
α-LCR（ α位点控制区） ζ2 Ψ ζ 1 Ψα 2 Ψα 1 α 2 α 1 θ
第九章 疾病的分子生物学
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遗传病
指生殖细胞 或受精卵的 遗传物质发 生突变或畸 变所引起的 疾病。
基因病
单基因病
多基因病
染色体病
遗传因素 染色体病 唇裂腭裂 苯酮尿症 强直性脊 糖尿病（少年型） 椎炎
高血压病 多基因病是一种异质性 疾病，是遗传因素和环境 因素相互作用而形成的一 种特殊生命过程，伴组织 器官形态、代谢和功能的 改变。 结核病 环境因素 消化性溃疡 强性传染病 维C缺乏症
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脆性X综合症
CCG拷贝数过度增加
强直性肌营养不良
Huntington舞蹈病
3´非翻译区CTG拷贝 数过度增加；
编码区CAG拷贝数过 度增加；
Friedreich共济失调症 内含子CAA拷贝数过 度增加。
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脆性X综合征
“CCG”重复发生在FMR1（脆性X智力低下基 因1）的5´非翻译区，拷贝数不稳定。
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1. 错义突变（missense mutation）指DNA改变
后mRNA中相应密码子发生改变,编码另一种
氨基酸,使蛋白质中的氨基酸发生改变。
有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物 活性,不表现出明显的表型效应。
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2. 无义突变 (nonsense mutation)
烷化剂 碱基类似物 修饰剂
化 学 因 素
病原生物基因的整合
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一、基因突变的类型
1. 2. 3. 4. 5. 6.
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点突变是单个碱基的替换 缺失是一个或多个核苷酸的丢失 插入是一个或多个核苷酸的增加 倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变 基因突变还分为配子突变与体细胞突变 动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递 而改变
CFTR protein MSD1
Plasmatic membrane
MSD2
NH2
COOH TGA
mRNA CFTR Exons
ATG
Pre-mRNA
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Normal splicing Aberrant splicing
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三、结构基因变异导致的疾病
结构基因变异导致蛋白质的一级结构改 变，进而改变蛋白质的理化性质。